达拉非尼dabrafenib在生存和生活质量方面的研究

　　背景：　　

　　大约50%的恶性黑色素瘤存在BRAF基因的激活点突变。通常，这些突变导致基因600密码子氨基酸缬氨酸的替代，90-95%的突变为BRAFV600E或BRAFV600K。特定的BRAF抑制剂，如dabrafenib和vemurafenib是转移性BRAF突变型恶性黑色素瘤患者的主要治疗手段。第三个最常见的BRAF突变是V600R，它也会导致BRAF信号的增加。虽然有证据表明dabrafenib和vemurafenib在BRAFV600R突变患者中的活性，但这些患者已被系统地排除在最近的靶向治疗试验之外。　　

　　案例展示：　　

　　在这里，我们报道了一名Charlson共病指数为8的80岁白人男性患者使用达拉非尼在生存和生活质量方面的阳性结果，该患者被诊断为携带BRAFV600R突变的转移性恶性黑色素瘤。我们的患者使用达拉非尼治疗7个月，毒性最小。我们也报道了靶向治疗过程中循环肿瘤DNA的探索性分析。有趣的是，这种突变在开始治疗后没有被检测到，在放射疾病进展之前就可以检测到。　　

　　结论：

　　我们的报告表明，(1)BRAF抑制剂可在现实世界中含有BRAFv600r突变的恶性黑色素瘤患者中获得相关益处，(2)循环肿瘤DNA检测可能有助于日常临床实践中评估肿瘤负担。这里报道的结果应该鼓励将BRAFv600r突变的恶性黑色素瘤患者纳入BRAF抑制剂的未来前瞻性临床试验。　　

　　BRAF基因定位于7q34，通过丝裂原活化蛋白激酶MAPK(Ras/Raf/MEK/ERK)通路编码参与细胞信号转导的蛋白激酶家族，主要影响细胞分化和增殖。MAPK通路的激活，通常通过其一个或多个组分的点突变，与几种疾病相关，如心皮综合征、Erdheim-Chester病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症和努南综合征。BRAF突变也与恶性肿瘤相关，如黑色素瘤、甲状腺癌和结直肠癌。　　

　　BRAF作为晚期恶性黑色素瘤(MM)的一个可操作的靶点的识别，已经导致了对这种疾病的治疗范围的戏剧性变化。大约50%的MMs在BRAF基因的氨基酸600突变。这些通常是导致蛋白质构象改变的氨基酸替换，导致本构性升高的激酶活性。超过90%的激活突变是缬氨酸谷氨酸(BRAFV600E)或缬氨酸赖氨酸(BRAFV600K)取代，分别占的75和15%。在BRAF突变转移性MM患者中，达拉非尼和vemurafenib是第一批显示明显优于化疗的BRAF抑制剂。　　

　　虽然dabrafenib和vemurafenib最初是针对BRAFV600E突变的，但早期研究也包括了braafv600k突变的黑色素瘤病例，并显示在这部分患者中有临床益处。第三个最常见的BRAF突变是V600R，根据序列和测序技术的不同，占1-5%。这种罕见突变的患者被排除在使用BRAF抑制剂的关键试验之外，也被排除在最近的BRAF/MEK双抑制试验之外。然而，BRAF抑制剂在此背景下的活性已在BRAFv600r突变的黑色素瘤细胞株和一个小型澳大利亚患者系列中报道。　　

　　在这里，我们提出了一个使用达拉非尼dabrafenib的持久临床效益的病例，该患者为80岁，患有中度共病，诊断为转移性MM带有BRAFV600R突变。此外，由于循环肿瘤(ct)DNA作为评估肿瘤负荷和治疗反应的有前途的生物标志物的出现，我们收集了一系列的血浆样本，并报道了在患者治疗过程中ctDNA的探索性分析。详情请扫码咨询：