达拉非尼dabrafenib与MEK抑制剂联合使用显著提高了应答率

　　背景:一项多机构、随机的II期临床试验正在进行转移性甲状腺癌的达拉非尼联合或不联合曲美替尼的连续剂量治疗。其他癌症的临床前证据和新出现的临床经验支持评估这两种药物的间歇剂量，以获得更持久的反应，同时具有更好的耐受性和更高的成本效益。　　

　　患者:连续两名症状性、转移性放射性碘耐药BRAFV600E突变型甲状腺乳头状癌患者，以及表现不佳的患者，开始接受达拉非尼150mg每日2次，加曲美替尼2mg每日1次的治疗，首先是连续每日剂量，然后是5周和3周的休息计划。　　

　　结果:两名患者在开始治疗方案后均表现出快速的临床改善。他们还注意到，在过渡到间歇给药计划后，治疗的耐受性得到了改善。从治疗开始的27个月和18个月，以及从第一次间断给药开始的15个月和13个月，他们继续显示出抗肿瘤活性的证据。　　

　　结论:在这些连续的患者中实现持久的姑息治疗，支持对BRAFV600E突变型甲状腺乳头状癌患者进行达拉非尼和曲美替尼间歇给药计划的评估。目前正在进行的连续每日给药的3期试验和随后的间歇给药试验(正在其他癌症中进行测试)的结果，将需要证实甲状腺癌的间歇给药策略可以预防耐药性疾病，提高耐受性，并降低护理成本。　　

　　乳头状甲状腺癌经常携带基因突变和重排，导致激活促细胞分裂的丝裂原激活蛋白激酶。BRAFV600E突变是最常见的遗传改变(29-69%的病例)，并与肿瘤侵袭性特征相关。Vemurafenib和dabrafenib都是FDA批准的用于治疗携带BRAFV600E突变的晚期黑色素瘤的药物。这些药物耐受性良好，并且在放射性碘难治性brafv600e阳性甲状腺乳头状癌患者中也显示出令人鼓舞的活性。虽然这是一个重要的进展，但耐药性确实在几个月的治疗后变得明显，大多数患者复发耐药疾病，可能是致命的。　　

　　晚期BRAFV600E突变黑色素瘤的两个新进展可能也与甲状腺癌相关。首先，达拉非尼与MEK抑制剂(如曲美替尼)联合使用显著提高了应答率，且应答时间几乎是单独使用达拉非尼的两倍。这导致FDA在2014年加速批准该联合治疗转移性BRAF突变黑色素瘤。一项关于BRAFV600E突变型甲状腺癌的类似试验最近刚刚完成。

　　第二个潜在的进展来自观察，即持续使用vemurafenib治疗的黑色素瘤最终对BRAFV600E抑制产生耐药性，而依赖vemurafenib使这些耐药细胞继续增殖，例如停止使用vemurafenib会导致已建立的耐药肿瘤的消退。为了利用健身缺点显示耐药细胞没有这些药物，和旨在阻止致命的耐药性疾病的发作，间歇计量策略dabrafenib和trametinib(五个星期，三个星期)已经建立和正在测试先进的黑色素瘤。　　

　　自2014年以来，连续有2例患者因危及生命的转移性放射性碘无反应BRAFV600E突变型甲状腺癌就诊于波士顿医疗中心肿瘤内科诊所。由于合并症和较差的表现状态，这两名患者都没有资格参加临床试验，也不能接受lenvatinib或sorafenib。　　

　　相反，两名患者都同意接受达拉非尼dabrafenib联合曲美替尼的持续治疗。第一个患者不能很好地忍受每天的治疗，在减少剂量后转为间歇给药计划，这是在黑素瘤患者中进行的测试。有了持续改善的客观证据，同样的策略也应用于第二例患者，结果相似。详情请扫码咨询：