乐伐替尼/乐卫玛对多种类型癌症的活性

　　在转移性肾细胞癌的II期临床研究中，多受体酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼和雷帕霉素(mTOR)抑制剂的哺乳动物靶点依维莫司的联合治疗与依维莫司单药治疗相比，显著改善了临床疗效。我们研究了临床前肾细胞癌模型中联合治疗的抗肿瘤活性的潜在机制。在三种人类RCC异种移植小鼠模型(A‐498、Caki‐1和Caki‐2)中，乐伐替尼+everolimus的抗肿瘤活性高于单一疗法。特别是，在A‐498和Caki‐1模型中，该组合导致肿瘤消退。在A‐498模型中，伊维莫司具有抗增殖活性，而乐伐替尼则具有抗血管生成作用。　　

　　在Caki‐1异种移植中，乐伐替尼+everolimus的抗血管生成活性增强，其中成纤维细胞生长因子(FGF)驱动的血管生成可能有助于肿瘤的生长。在细胞增殖和管形成试验中，该组合显示了在血管内皮生长因子(VEGF)激活时的附加活性，以及对FGF激活的内皮细胞的协同活性，以及强烈抑制mTOR‐S6K‐S6信号。　　

　　在携带过表达VEGF或FGF的人胰腺KP-1异种移植物的小鼠中，也观察到联合治疗比单一治疗增强了抗肿瘤活性。我们的结果表明，乐伐替尼和everolimus同时靶向肿瘤细胞生长和血管生成可以增强抗肿瘤活性。该组合增强了对VEGF和FGF信号通路的抑制，这是其在人肾细胞癌异种移植模型卓卓越的抗血管生成活性的基础。

　　甲磺酸乐伐替尼(乐伐替尼)是一种口服的、多靶点酪氨酸激酶抑制剂，选择性地抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、血小板衍生生长因子受体抑制、RET和KIT。2015年，乐伐替尼在美国、欧盟和日本获得批准，用于治疗进行性、局部复发或转移性放射性碘难治的分化型甲状腺癌，或不可切除的甲状腺癌。乐伐替尼阻断VEGF和FGF驱动的血管生成、KIT依赖的血管生成、RET融合/RET突变肿瘤发生和VEGFR3相关的淋巴管生成。6期I期临床试验显示乐伐替尼对多种类型癌症的活性，8期和多个II/III期乐伐替尼单药治疗或与其他药物联合治疗的临床试验正在进行中。　　

　　肾细胞癌是最常见的肾癌类型，约30%的患者在诊断时已经转移。进入明确的非细胞碾压混凝土、碾压混凝土的最突出的亚型，VHL肿瘤抑制蛋白应承担经常灭活，导致的低氧诱导因子的激活和顺向因素，由于碾压混凝土的特点，标准的护理第一线治疗的患者与先进或mRCC包括VEGF或者VEGFR靶向抗血管生成疗法。此外，mTOR通路在rcc中也被激活。在临床前模型中，使用mTOR抑制剂伊维莫司(everolimus)治疗，可通过细胞周期阻滞、细胞凋亡增加以及抗血管生成活性产生直接的抗肿瘤作用。伊维莫司已获批准，并已被用作治疗晚期rcc的二线治疗。　　

　　尽管这些针对mRCC的靶向治疗改善了患者的预后，但mRCC患者的5年相对生存率仍然很低，表明在这种情况下仍需要改进治疗策略。一种可能的治疗策略是结合两类靶向药物，即VEGF靶向药物和mTOR抑制剂。事实上，许多mRCC的临床研究已经对这种组合进行了研究；然而，几乎所有这些试验都产生了令人失望的结果，原因是其安全性和/或疗效不佳。在最近的一项针对接受VEGFR靶向治疗的mRCC患者的II期临床研究中，乐伐替尼联合伊维莫司与伊维莫司单药治疗相比显著改善了临床结果，该联合治疗已于2016年在美国和欧盟获得批准。然而，这种联合治疗的疗效的详细机制仍有待阐明。　　

　　在这里，我们研究了乐伐替尼联合everolimus在临床前模型中的疗效机制。我们的研究表明，该组合既能抑制血管生成，又能发挥直接的抗肿瘤作用，从而导致移植瘤的退行。此外，我们的数据显示，乐伐替尼和everolimus联合同时靶向vegf/FGFR和内皮细胞的下游mTOR通路可以有效增强单个药物的抗血管生成表型。　　

　　在转移性肾细胞癌的II期临床研究中，多受体酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼和雷帕霉素(mTOR)抑制剂的哺乳动物靶点依维莫司的联合治疗与依维莫司单药治疗相比，显著改善了临床疗效。我们研究了临床前肾细胞癌模型中联合治疗的抗肿瘤活性的潜在机制。在三种人类RCC异种移植小鼠模型(A‐498、Caki‐1和Caki‐2)中，乐伐替尼+everolimus的抗肿瘤活性高于单一疗法。特别是，在A‐498和Caki‐1模型中，该组合导致肿瘤消退。　　

　　在A‐498模型中，伊维莫司具有抗增殖活性，而莱瓦替尼则具有抗血管生成作用。在Caki‐1异种移植中，乐伐替尼+everolimus的抗血管生成活性增强，其中成纤维细胞生长因子(FGF)驱动的血管生成可能有助于肿瘤的生长。在细胞增殖和管形成试验中，该组合显示了在血管内皮生长因子(VEGF)激活时的附加活性，以及对FGF激活的内皮细胞的协同活性，以及强烈抑制mTOR‐S6K‐S6信号。　　

　　在携带过表达VEGF或FGF的人胰腺KP-1异种移植物的小鼠中，也观察到联合治疗比单一治疗增强了抗肿瘤活性。我们的结果表明，乐伐替尼和everolimus同时靶向肿瘤细胞生长和血管生成可以增强抗肿瘤活性。该组合增强了对VEGF和FGF信号通路的抑制，这是其在人肾细胞癌异种移植模型中卓越的抗血管生成活性的基础。　　

　　甲磺酸乐伐替尼(乐伐替尼)是一种口服的、多靶点酪氨酸激酶抑制剂，选择性地抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、血小板衍生生长因子受体抑制、RET和KIT。2015年，乐伐替尼在美国、欧盟和日本获得批准，用于治疗进行性、局部复发或转移性放射性碘难治的分化型甲状腺癌，或不可切除的甲状腺癌。乐伐替尼阻断VEGF和FGF驱动的血管生成、KIT依赖的血管生成、RET融合/RET突变肿瘤发生和VEGFR3相关的淋巴管生成。6期I期临床试验显示乐伐替尼对多种类型癌症的活性，8期和多个II/III期乐伐替尼单药治疗或与其他药物联合治疗的临床试验正在进行中。　　

　　肾细胞癌是最常见的肾癌类型，约30%的患者在诊断时已经转移。进入明确的非细胞碾压混凝土、碾压混凝土的最突出的亚型，VHL肿瘤抑制蛋白应承担经常灭活，导致的低氧诱导因子的激活和顺向upregulationVEGF.11proangiogenic因素，由于碾压混凝土的特点，标准的护理第一线治疗的患者与先进或mRCC包括VEGF或者VEGFR靶向抗血管生成疗法。此外，mTOR通路在rcc中也被激活。在临床前模型中，使用mTOR抑制剂伊维莫司(everolimus)治疗，可通过细胞周期阻滞、细胞凋亡增加以及抗血管生成活性产生直接的抗肿瘤作用。伊维莫司已获批准，并已被用作治疗晚期rcc的二线治疗　　

　　尽管这些针对mRCC的靶向治疗改善了患者的预后，但mRCC患者的5年相对生存率仍然很低，表明在这种情况下仍需要改进治疗策略。一种可能的治疗策略是结合两类靶向药物，即VEGF靶向药物和mTOR抑制剂。事实上，许多mRCC的临床研究已经对这种组合进行了研究；然而，几乎所有这些试验都产生了令人失望的结果，原因是其安全性和/或疗效不佳。　　

　　在最近的一项针对接受VEGFR靶向治疗的mRCC患者的II期临床研究中，乐伐替尼联合伊维莫司与伊维莫司单药治疗相比显著改善了临床结果，该联合治疗已于2016年在美国和欧盟获得批准。然而，这种联合治疗的疗效的详细机制仍有待阐明。　　

　　在这里，我们研究了乐伐替尼（乐卫玛）联合everolimus在临床前模型中的疗效机制。我们的研究表明，该组合既能抑制血管生成，又能发挥直接的抗肿瘤作用，从而导致移植瘤的退行。此外，我们的数据显示，乐伐替尼（乐卫玛）和everolimus联合同时靶向vegf/FGFR和内皮细胞的下游mTOR通路可以有效增强单个药物的抗血管生成表型。详情请扫码咨询：