奥希替尼9291抗性与G724S的关系

　　第三代EGFR抑制剂奥希替尼9291是第一种突变选择性抑制剂，已获得监管部门批准用于治疗EGFR突变型肺癌的患者。尽管开发了高度选择性的第三代抑制剂，但获得性耐药仍然是一项重大的临床挑战。最近，我们和其他人发现了一种新的奥希替尼耐药突变G724S，该突变在体外筛选中并未预测到。在这里，我们研究G724S如何赋予对奥希替尼的抗药性。

　　实验设计：我们将G724S的基于结构的预测模型与两个最常见的EGFR激活突变（外显子19缺失（Ex19Del）和L858R）相结合，并具有体外药物反应模型和患者基因组图谱。

　　结果：

　　我们的模拟表明，在Ex19Del的情况下，G724S突变选择性降低了奥西替尼的结合亲和力。与我们的模拟一致，用Ex19Del / G724S转导的细胞系表现出对奥西替尼的抗性，而用L858R / G724S转导的细胞对奥西替尼敏感。随后的临床基因组分析数据进一步表明，G724S与Ex19Del一起发生，但与L858R无关。此外，我们证明Ex19Del / G724S保留了对afatinib的敏感性，但对厄洛替尼不敏感，这表明在疾病复发时可能对患者进行治疗。

　　结论：

　　总而言之，这些数据表明G724S是在Ex19Del而非L858R中出现的等位基因特异性抗性突变。我们的结果从根本上重塑了针对性治疗耐药性的问题，从一个侧重于“药物-耐药性突变”对到另一个侧重于“激活性突变-药物-耐药性突变”三重奏。这在整个临床肿瘤学领域具有广泛的意义。

　　在EGFR酪氨酸激酶结构域致癌突变在〜发现15-30％的非小细胞肺癌（NSCLC）。在这些病例中，约90％可以归因于在帧外显子19（Ex19Del）或错义突变外显子21（L858R）内的缺失，其具有大致相等患病率（发生1，2）。多项III期临床试验表明，EGFR突变型肿瘤患者接受第一代（厄洛替尼，吉非替尼）或第二代治疗后，其放射线照相反应率（RRs）超过70％，无进展生存期（PFS）统计学上显着提高与铂类化疗相比，新一代（afatinib）EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。然而，对这些靶向药物的反应是短暂的，获得性治疗耐药性通常在8-10个月内发展。在大约60％的病例中，通过获得继发性EGFR突变EGFR T790M获得耐药性。奥希替尼9291是一种突变选择性第三代共价抑制剂，专门针对T790M开发。由于这些原因，EGFR突变型NSCLC的临床护理标准是用第一代或第二代TKI进行治疗，随后在一线治疗后进行奥西替尼的治疗。最近，奥西替尼被批准为一线治疗药物。

　　不幸的是，抗性突变也可能会出现抵抗奥希替尼9291疗法。C797的突变丝氨酸防止奥希替尼和EGFR激酶结构域（之间的共价加合物的形成）。我们及其他还鉴定G724S作为在奥希替尼耐药肿瘤选择用于突变。

　　结构生物学的最基本原理是，顺序决定结构，结构决定功能。为了确定经典的EGFR激酶激活突变（Ex19Del和L858R），获得性G724S突变和奥西替尼耐药之间的关系，我们采用了集成的计算/实验方法。我们的结果表明，G724S是与Ex19Del一起发育的抗性突变，但与L858R无关，并且在结构水平上提供了对该过程的机械洞察力。

　　总而言之，我们采用了一种跨学科的计算和实验方法，该方法提供了证据，证明EGFR突变NSCLC中的靶向奥希替尼耐药性以等位基因特异性方式发生，具体取决于潜在的激活突变。我们的数据支持Ex19Del / G724S 奥希替尼耐药的潜在结构机制，并为进一步研究TKI-EGFR相互作用打开了大门。微信扫描下方二维码了解更多：