奥希替尼AZD9291的治疗明显延缓了LMC的发展

　　LMC显著降低egfr突变型肺癌患者的生活质量。与中枢神经系统(CNS)外病变相比，包括LMC在内的中枢神经系统病变中EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药的分子机制大部分尚不清楚。在本研究中，我们建立了EGFR突变型肺癌细胞系(EGFR19外显子缺失)LMC的体内成像模型，并评估了第一代EGFR-tkis、埃洛替尼、第二代afatinib和第三代奥希替尼的作用。PC-9/ffluc模型中，erlotinib治疗延缓了LMC的发展。

　　重要的是，阿法替尼或奥希替尼的治疗明显延缓了LMC的发展。此外，使用更高剂量的奥希替尼治疗，同时抑制EGFR下游分子S6的磷酸化，使LMC对上述EGFR-tki治疗无效。这提示第三代EGFR-TKI奥希替尼可能是治疗肺癌egfr突变引起的第一代或第二代EGFR-TKI耐药LMC的有效方法。

　　在本研究中，我们建立了egfr突变型肺癌的LMC体内成像模型，并证明了第三代EGFR-TKI奥希替尼能够在我们的模型中管理LMC。　　

　　最近的一项研究报道了奥希替尼治疗(有效率为51%，无进展生存期为8.2个月)在使用至少一种EGFR-TKI[11]后发生影像学进展的患者中取得了很好的结果。然而，由于本研究未报道奥希替尼特异性对包括LMC在内的中枢神经系统病变的作用，因此奥希替尼对LMC的活性尚不清楚。在这里，我们清楚地表明奥希替尼对egfr突变肺癌细胞的EGFR-TKInaiveLMC具有潜在的抑制作用。　　

　　此外，奥希替尼可能还具有抗LMC活性，LMC对第一代和第二代EGFR-TKIs均有抗性。基于我们的临床前证据，我们认为奥希替尼治疗包括LMC在内的egfr突变型肺癌CNS转移患者对其他EGFR-TKIs是否有耐药性，需要进行临床试验来评估其疗效。　　

　　EGFR-TKIs对中枢神经系统转移的无效被认为是由于EGFR-TKIs穿透不足。有证据表明厄洛替尼比吉非替尼对中枢神经系统病变具有更好的穿透性，能够更有效地治疗吉非替尼耐药的中枢神经系统转移，证实了这一点。然而，吉非替尼通常对egfr突变型肺癌患者EGFR-TKI幼稚型中枢神经系统转移有效，即使只有1%的吉非替尼进入中枢神经系统病变。　　

　　这些观察结果表明，在中枢神经系统损伤中，导致对低浓度EGFR-TKIs产生边际抗性的其他机制的参与。遗憾的是，我们无法从LMC模型中恢复肿瘤细胞。因此，PC-9/ffluc细胞对EGFR-TKI治疗产生抗性的分子机制尚不清楚。　　

　　对于对每日标准EGFR-TKI治疗耐药的LMC，尚无有效的治疗方法。间断大剂量EGFR-TKI和EGFR-TKI脉冲治疗曾被提出。然而，最近的回顾性研究报道，每日标准剂量厄洛替尼与高剂量厄洛替尼脉冲治疗对患者总生存期的影响并无显著差异。我们还在我们的LMC模型中检验了吉非替尼脉冲治疗的效果。然而，对照组吉非替尼脉冲治疗并不优于每日吉非替尼治疗。　　

　　Afatinib是一种不可逆转的EGFR-TKI，已在包括美国、欧盟和日本在内的许多国家获得批准。阿法替尼的合理使用结果表明，该药物在egfr突变型肺癌有中枢神经系统转移的患者与无中枢神经系统转移的患者的疗效相同。我们发现，在我们的模型中，5mg/kg剂量的阿法替尼(几乎等同于25mg/kg的厄洛替尼治疗PC-9/ffluc细胞皮下肿瘤)显著延缓了LMC的进展。阿法替尼对CNS转移的临床疗效可以在LMC模型中复制，证实了该模型的临床相关性。因此，我们的LMC模型可能对测试LMC的实验和新疗法有用。　　

　　综上所述，我们建立了egfr突变型肺癌的LMC模型，证明了第三代EGFR-TKI奥希替尼不仅对EGFR-TKInaiveLMC有作用，而且对EGFR-TKI难治LMC也有作用。我们的临床前证据表明，奥希替尼（AZD9291）对egfr突变型肺癌伴中枢神经系统转移患者(包括LMC)的治疗潜力，无论对其他EGFR-TKIs是否有耐药性。详情请扫码咨询：