自2007年以来，索拉非尼已在SHARP和亚太试验中显示可提高生存率，自此成为不可切除肝细胞癌（HCC）的标准疗法。从那以后，进行了几项一线临床试验，目的是开发显示出比索拉非尼更好的疗效或安全性的分子靶向药物，但都以失败告终。在这些失败的试验中，仑伐替尼（乐伐替尼）和索拉非尼的III期临床试验结果已在ASCO 2017上发表。该试验达到了非劣效性的主要终点，这一令人震惊的结果取得了10年来的最大突破，为首次使用该药物提供了新的选择行分子靶向治疗。近期的另一项进展是索拉非尼加经导管动脉化疗栓塞（TACE）改善了无进展生存期（PFS），因为这种方法的发展极具挑战性。
仑伐替尼是在日本筑波研究实验室发现的，是对血管生成抑制剂进行探索性研究的结果。它主要抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFR1-3），成纤维细胞生长因子（FGF）受体（FGFR1-4），KIT和RET。仑伐替尼同时抑制了肿瘤血管生成相关因子的活性，同时还抑制了在癌细胞中强烈表达的VEGFR和FGFR的增殖信号。由于这些特性，仑伐替尼是一种非常有效的血管生成抑制剂。特别是FGFR4的抑制被认为在仑伐替尼的抗肿瘤作用的关键和重要因素。
根据实体癌症的I期试验结果和其他癌症的后续试验结果，推荐剂量为24 mg /天。但是，必须为肝癌患者专门确定推荐剂量，因为仑伐替尼主要通过肝脏中的细胞色素P450 3A代谢，与肝硬化相关的HCC患者可能具有不同的不良事件（AE）状况。其他实体癌患者。为此，对Child-Pugh A和B型HCC患者进行了I期试验。根据结果，Child-Pugh A患者的推荐剂量设定为12 mg /天，Child-Pugh B患者的推荐剂量设定为8 mg /天。
在日本和韩国进行的HCC患者II期试验证实了仑伐替尼的有效抗肿瘤作用以及在HCC患者中管理AE的可行性。
REFLECT试验是一项全球性，随机，开放标签的III期非劣效性试验。
在954名患者中，有478名被分配给仑伐替尼组，有476名分配给索拉非尼组。在仑伐替尼组，入组患者中67％来自亚太地区，33％来自西方国家。32％的患者体重<60 kg，68％的患者体重≥60 kg。在69％的患者中发现了宏观静脉受累和/或肝外扩散，其中78％是巴塞罗那诊所的肝癌C期。由C型肝炎引起的HCC患者比例在索拉非尼方面处于有利的失衡状态（26％vs.19％ ）。相反，由乙型肝炎引起的HCC患者的比例在仑伐替尼组为53％，在索拉非尼组为48％。α-甲胎蛋白（AFP）≥200 ng / mL的患者比例也有利于索拉非尼失衡（仑伐替尼组为39％vs. 46％）。
仑伐替尼组的OS主要终点为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月。危险比（HR）的95％置信区间（CI）的上限为0.92（0.79–1.06），低于预定的非劣效性边界1.08，这表明lenvatinib在OS方面具有统计学意义的非劣效性。使用改良的RECIST标准（mRECIST）进行的每项研究者评估的PFS，TTP和ORR（仑伐替尼组/索拉非尼组）分别为7.4 / 3.7个月，8.9 / 3.7个月和24.1 / 9.2％。这些结果表明lenvatinib的抗肿瘤作用比sorafenib统计学上显着更好。另一个令人惊讶的发现是，使用mRECIST进行的独立影像学复查表明，仑伐替尼组的肿瘤缩小明显大于索拉非尼组（ORR：40.6 vs. 12.4％）。
由于该试验未对患者进行AFP分层，因此仑伐替尼组AFP≥200 ng / mL的患者比例更高。当通过OS分析中的协方差分析纠正了AFP失衡后，仑伐替尼在OS方面显示出比索拉非尼具有统计学上的显着优越效果（HR = 0.856，95％CI = 0.736-0.995，标称p= 0.0342）。该结果表明，如果患者已被AFP分层，则该试验可能已显示出优势。
在OS亚组分析中，仑伐替尼在改善几乎所有组的OS中均优于索拉非尼。一个特别值得注意的发现是，即使在体重小于60 kg的患者仅接受8 mg剂量的情况下，仑伐替尼在改善OS方面也比索拉非尼更有效，并且HR甚至比体重≥60 kg的患者接受12 mg的HR更好（ <60千克：HR = 0.85与≥60千克：HR = 0.95）。这表明基于体重的给药是成功的。仑伐替尼在高AFP，不良预后因素的患者中OS也有很好的改善，HR为0.78（95％CI = 0.63-0.98）。
以上结果表明，就OS而言，仑伐替尼在统计学上优于索拉非尼，且在次要终点（PFS，TTP和ORR）上也观察到了统计学上和临床上有意义的改善。这些发现表明，仑伐替尼是不可切除的HCC的有效一线药物。微信扫描下方二维码了解更多：
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