乐伐替尼/仑伐替尼是一种m-TKI

　　放射性碘(RAI)难治性分化型甲状腺癌(DTC)的标准治疗是多靶点激酶抑制剂(m-TKIs)，以索拉非尼(sorafenib)和乐伐替尼为代表。m-TKIs的主要靶分子之一是血管内皮生长因子受体(VEGF-R)。众所周知，m-TKIs作为一种阶级效应会引起高血压和蛋白尿等不良反应。

　　特别地，蛋白尿被认为是由血管内皮损伤和肾小球足细胞病引起的，而血管内皮生长因子抑制剂已经报道了血栓性微血管病(TMA)的发展。我们遇到一位难治性(RR)乳头状甲状腺癌(PTC)患者，由于乐伐替尼而出现蛋白尿和肾功能不全。肾活检显示这些变化是由TMA引起的。据我们所知，这是日本首例由乐伐替尼引起的rrt-ptc患者的TMA报告。1例70岁妇女在接受乐伐替尼治疗RR-PTC时出现蛋白尿、肾功能损害和高血压。她的蛋白尿和肾损害继续恶化，尽管剂量减少和剂量中断。肾活检结果与慢性TMA一致。这些发现表明TMA可能是由乐伐替尼引起的蛋白尿的一个原因，正如VEGF抑制剂的报道一样。

　　放射性碘(RAI)难治性分化型甲状腺癌(DTC)的标准治疗是多靶点激酶抑制剂(m-TKIs)，以乐伐替尼和索拉非尼为代表。这些m-TKIs的一个重要靶分子是血管内皮生长因子受体(VEGF-R)。m-TKIs可引起高血压和蛋白尿，分级效应。特别是m-TKIs引起蛋白尿的机制是血管内皮损伤和肾小球足细胞病。

　　各种病理条件已被报道，包括血栓性微血管病(TMA)和其他肾小球肾病。已经有报道VEGF抑制剂发展为TMA[。

　　乐伐替尼是一种m-TKI，可抑制VEGF-R1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-4、血小板源性生长因子受体(PDGFR)、RET和KIT。典型的不良反应包括高血压和蛋白尿。来自随机对照试验(RCT)选择试验的日本急性耐受性(RR)-DTC患者的亚组分析显示，87%的受试者患有高血压(3级或以上的占80%)，63%的受试者患有蛋白尿(3级或以上的占20%)。

　　我们最近遇到一位因乐伐替尼而出现蛋白尿和肾功能损害的rrr-乳头状甲状腺癌(PTC)患者。肾活检显示这些变化是由TMA引起的。据我们所知，这是第一例经组织学证实的由乐伐替尼引起的TMA在日本的rrt-ptc患者中。

　　蛋白尿和高血压是众所周知的vegf靶向治疗的类效应。本例中，尽管反复剂量中断和剂量减少，但严重蛋白尿持续时间较长，导致eGFR低于40mL/min/1.73m2的肾脏损害，乐伐替尼停用。肾活检病理结果显示，这些后遗症是由于慢性TMA。

　　RR-DTC筛选试验的关键RCT显示，[1]患者中31%(3级或以上10.0%)出现蛋白尿。日本患者的频率更高，为63.3%(3级或更高为20.0%)。在一项对使用舒尼替尼或帕唑帕尼治疗的转移性肾细胞癌(mRCC)患者的研究中，30%亚裔患者有治疗后的蛋白尿，而白人患者只有8%(调整后的HR4.1，p<0.001)。

　　除了亚洲人种，其他治疗后蛋白尿的独立预测因素包括糖尿病、基线高血压、既往蛋白尿和既往肾切除术后。

　　既往有报道通过肾活检来探讨VEGF抑制剂如anti-VEGFantibody引起的蛋白尿和肾脏损伤的病理生理学，报道VEGFtrap和m-TKIs可引起TMA。虽然抗vegf抗体容易引起TMA，但m-TKIs在肾组织病理学中有报道，包括TMA和其他肾小球肾病。蛋白尿是由血管内皮损伤和肾小球足细胞病引起的，这也是由于VEGF抑制。肾小球血管通透性是由肾小球内皮细胞和足突细胞通过足突细胞衍生的VEGF途径相互作用而调控的。在此基础上，VEGF抑制可能导致蛋白尿。

　　典型的TMA伴有微血管中的血小板血栓、血小板减少和微血管病性溶血性贫血。由于VEGF抑制剂引起的TMA与细胞毒性抗肿瘤药物(如丝裂霉素C)引起的TMA不同，因为它往往是剂量无关的，并且可以通过停止给药而逆转，而且病变局限于肾小球。VEGF抑制剂诱导TMA的一种机制涉及肾小球中足细胞来源的VEGF缺乏。VEGF由足突细胞不断产生，并与内皮细胞上的VEGF受体2(VEGF-r2)结合，发挥旁分泌作用，维持内皮细胞孔窗的功能和结构。此外，有报道称足突细胞分泌的VEGF与VEGF-r2和足突细胞上的可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sFlt-1)结合，发挥自分泌作用，即调节细胞骨架和足突之间的狭缝膜。

　　因此，这证明了VEGF在维持肾小球血管中滤过屏障稳态中的重要性。

　　在我们的病例中，肾活检病理结果显示与之前报告的VEGF抑制剂引起的TMA相同的严重内皮细胞损伤。然而，该患者的蛋白尿和肾功能损害在停用乐伐替尼（仑伐替尼）后部分恢复。由于VEGF抑制剂的TMA往往是可逆的，肾功能的恢复可以预期的早期停止药物和血压控制。然而，晚期患者可能需要血浆置换或透析。此外，有报道称，持续或再使用因果VEGF抑制剂治疗TMA会导致更严重和不可逆的TMA，因此应尽可能延长停用时间。然而，转换治疗到其他m-TKIs也可能是一个治疗选择。详情请扫码咨询：