T790M的丢失可能是奥西替尼/奥希替尼耐药原因

　　以往的研究表明，奥西替尼（奥希替尼）治疗后EGFR T790M的丢失可能是奥西替尼耐药的原因。在这里，我们进行了荟萃分析，以评估EGFR T790M的持久性与奥西替尼在基线EGFR T790M突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的临床获益之间的关联。

　　实验设计和方法：搜索PUBMED，EMBASE和Cochrane数据库以寻找符合条件的研究，这些研究为每个接受奥希替尼治疗的患者提供了包括整体生存率（OS），无进展生存率（PFS）或停药时间（TTD）在内的生存结果在奥希替尼耐药后测试T790M突变的状态。为每个研究计算危险比（HRs）及其95％置信区间（CI）。

　　结果：总共包括8项符合条件的研究，其中6项提供了PFS数据，另两项提供了TTD数据。总共确定了312例患者（151例持续性T790M患者）。T790M的持续性与更长的PFS（HR，0.40; 95％CI，0.19-0.84;P= 0.01）和TTD（HR，0.54; 95％CI，0.39-0.76;P= 0.0004）相关。此外，对包括PFS和TTD亚组在内的生存结局进行的总体分析还显示，对于T790M持续性患者具有更好的临床获益（HR，0.57； 95％CI，0.45-0.73；P<0.00001）。

　　结论：我们的研究结果证实，T790M的持久性与奥西替尼在奥西替尼治疗的基线EGFR T790M突变的NSCLC患者中的临床益处有关。

　　肺癌是常见的癌症类型，并且是全世界与癌症相关的死亡的主要原因之一。近年来，在肿瘤的分子水平上，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）中，肺癌的临床管理利用了对发病机理和耐药性的日益增长的认识。

　　EGFR T790M突变是第三代EGFR-TKI 奥希替尼特异性靶向的。对于患者的T790M突变，奥希替尼提供比细胞毒性化疗显著的生存利益，并已被批准为标准治疗。在AURA3研究中，接受奥希替尼的患者的中位PFS显着延长（10.1 vs. 4.4个月；P<0.001）。与化疗相比，奥西替尼的客观缓解率显着更高（71％比31％；P<0.001）。此外，奥希替尼用作一线治疗非小细胞肺癌患者的EGFR突变，中位PFS为显著长于一线EGFR-TKI的（18.9和10.2个月分别;P<0.0001）在FLAURA研究。

　　不幸的是，即使在T790M阳性肿瘤中，对奥希替尼的反应也不是永久的，耐药性迟早会发生。已经证明了介导对奥西替尼耐药的复杂机制，例如获得第三级EGFR突变（例如EGFR 797S，L718Q突变），HER2或MET扩增，BRAF突变以及小细胞转化的组织学改变。

　　值得注意的是，即使奥希替尼耐药的机制是不同的，也可以将其概念化为二元变量：一些患者在获得奥希替尼耐药时会丢失继发性T790M突变，而某些患者仍保持T790M阳性状态。以前的报告显示，在T790M突变状态的变化似乎与奥希替尼的基线EGFR T790M阳性非小细胞肺癌患者的临床益处相关的。

　　Lin等人的研究一致发现，T790 M突变的丧失与奥西替尼耐药组最短的PFS有关（中位2.6个月，95％CI 1.3-NR）。同样，Zhou等人（2018）进行了回顾性研究患者也T790M损失当患者获取奥希替尼电阻表现出更短的PFS。总体而言，研究发现，T790M突变的存在与否可能与对奥西替尼的耐药性有关，但这种作用的机制尚不清楚。因此，我们对已发表文献进行了荟萃分析，以探讨T790M持续性与奥希替尼在基线EGFR T790M突变的NSCLC患者中的临床获益之间的关联。

　　总之，我们的荟萃分析表明，在基线为T790M突变的非小细胞肺癌中，使用奥希替尼可使T790M突变的持久性与更长的生存获益相关。动态检测T790M突变状态可能有助于及时指示和预测疾病进展。微信扫描下方二维码了解更多：