脑膜转移（LM）是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的严重并发症之一，生存率很低。NSCLC发生脑膜转移几率为3%~4%，而EGFR突变NSCLC患者发生脑膜转移的几率约为10%。脑膜转移患者的中位总生存期（OS）为3~10个月。目前，脑膜转移患者的治疗选择有限，仍存在未被满足的治疗需求。奥希替尼（泰瑞沙）是第三代EGFR TKI，被证明有较强的血脑屏障穿透力。既往研究显示，经奥希替尼治疗脑膜转移 NSCLC患者的客观缓解率（ORR）约为55%~62%，中位无进展生存期（PFS）为8.6个月~11.1个月。
中枢神经系统（CNS）转移具有不同的耐药机制，因此进行颅内活检并检测CNS进展时的获得性耐药机制至关重要。但是由于对CNS病灶进行肿瘤组织基因分型尤其困难，这为耐药机制的探索带来了挑战。既往研究显示，脑脊液（CSF）可能比血浆更敏感，可更有效提示脑膜转移患者的基因表达特征。研究发现，与颅外肿瘤相比，EGFR T790M突变很少在CSF中检测到，而CSF基因分型是否能够预测脑膜转移患者使用EGFR TKI的疗效尚不清楚。本研究假设CSF中的循环肿瘤DNA(ctDNA)基因分型可预测或区分奥希替尼治疗脑膜转移患者的疗效。研究同时分析了奥希替尼治疗脑膜转移患者的可能耐药机制。
2016年6月至2019年10月期间，研究纳入来自广东省肺癌研究所的EGFR突变、伴脑膜转移且每日接受80mg奥希替尼治疗的晚期NSCLC患者。在接受第一剂奥希替尼之前进行CSF和血浆样本基因分型的脑膜转移患者纳入队列1，队列2纳入奥希替尼治疗进展的脑膜转移患者并进行CSF基因分型。研究对CSF ctDNA进行了第二代基因测序。分析了颅内PFS。研究者将队列2分为两个亚组，“仍T790M突变”定义为奥希替尼治疗之前肿瘤/血浆中以及诊断为脑膜转移时CSF中均检测到T790M突变。“T790M丢失”定义为奥希替尼治疗之前肿瘤/血浆中检测到T790M突变，而诊断为脑膜转移时未检测到T790M突变。45例脑膜转移患者（基线时CSF基因分型可用）接受奥希替尼治疗纳入队列1，35例经奥希替尼治疗进展的脑膜转移患者纳入队列2。队列1和队列2患者的中位年龄分别为54岁和51岁，男性患者分别占40%和46%。队列1中，分别有7例、26例、12例患者接受奥希替尼作为一线治疗、二线治疗、三线及以上治疗。队列2中，仅3例患者使用奥希替尼一线治疗后进展为脑膜转移，32例患者使用奥希替尼二线及以上治疗后进展为脑膜转移。
脑膜转移患者对奥希替尼的颅内反应及基线CSF基因分型
在45例基线可检测CSF基因分型的患者中，41例患者可评估奥希替尼的应答情况，中位颅内无进展生存期（iPFS）为9.6个月。CSF样本EGFR突变的敏感性为93.3%（42/45），42例患者可评估配对血浆样本，血浆样本EGFR突变的敏感性为59.5%（25/42）。CSF ctDNA基因表达谱显示，86.7%（39/45）患者为EGFR 19 外显子缺失或21 L858R突变，TP53、EGFR扩增、CDK4是最常见的同步突变类型，22例配对血浆样本检测到52.4%（22/42）患者为EGFR 19外显子缺失或21 L858R突变。
CSF基因分型鉴定出奥希替尼治疗有差异的脑膜转移患者亚群
19外显子缺失（n=21）对比L858R突变（n=14）患者显示出更好的中位iPFS，分别为11.9个月和2.8个月（HR=0.27）。在可评估最佳缓解的患者中，分别有50%（10/20）和21.4%(3/14) 19外显子缺失和L858R突变患者可达到部分缓解（P=0.2）。CSF基因分型患者中，T790M阳性患者（8例）对比T790M阴性（33例）患者的中位iPFS明显更优，分别为15.6个月和7.0个月（P=0.04，HR=0.41）。同样，与T790M阴性患者相比，T790M阳性患者的中位PFS也明显更优，分别为12.5个月和5.8个月（P=0.04，HR=0.45）。
脑膜转移患者iPFS亚组分析
研究同时分析了与EGFR敏感突变同时出现几率超过10%的突变对奥希替尼疗效的影响。结果显示，CDK4、CDKN2A和APC与较短iPFS相关，调整因素后显示，同时出现CDK4和CDKN2A突变提示更短的iPFS。同时出现CDK4对比无 CDK4的中位iPFS分别为 2.8个月和11.6个月（P=0.002, HR=10.29），同时出现CDKN2A对比无 CDKN2A的中位iPFS分别为 2.5个月和9.6个月（P=0.04, HR= 5.52）。
共存突变与脑膜转移患者接受奥希替尼的疗效相关
经CSF基因分型的T790M阴性脑膜转移患者同样获益于奥希替尼
基于CSF基因分型结果，33例患者在奥希替尼治疗开始时T790M突变阴性。与之前结果类似， 19外显子缺失对比L858R突变患者的iPFS较好，分别为11.6个月和2.8个月（P=0.01,HR=0.2）。调整因素后，同时存在FGF3突变患者的中位iPFS更短（0.4个月和7.1个月）（P=0.001，HR=1.68）。队列2患者经奥希替尼治疗进展后检测了CSF基因分型，CSF和血浆样本EGFR突变的检出率分别为97.1%（34/35）和57.6%（19/33）。CSF样本检测中，同时存在的常见突变为TP53、EGFR扩增和CDKN2A。2例患者中检测到EGFR通路相关耐药突变C797S突变。可能的EGFR通路不相关耐药机制包括MET异常、TP53和RB1共存突变。总共23例患者在奥希替尼治疗之前经肿瘤组织或血浆样本检测了T790M突变，与血浆样本相比，CSF中更易检测到共存突变（TP53、EGFR扩增、CDKN2A、RB1、NTRK1、MET、CDK6）奥希替尼治疗进展后，分别在21.7%（5例）和78.3%（18例）患者中检测到“仍T790M突变”和“T790M突变丢失”。与仍T790M突变患者相比，T790M突变丢失患者的中位iPFS更短，分别为7.4个月和13.6个月（P=0.01，HR=3.46），而进展时血浆样本T790M突变状态并没有显示出两亚组的iPFS差异。更多奥希替尼购买详情，可咨询下方微信。
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