奥希替尼(泰瑞沙)是一种口服TKI,可通过靶向ATP结合位点中的半胱氨酸797残基不可逆地与EGFR激酶结构域结合。目前已获得美国FDA的批准,可用于治疗具有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的转移性NSCLC,以及在先前的EGFR TKI治疗后进展的转移性EGFR T790M突变阳性的NSCLC。据我们所知,这是奥希替尼在人胶质母细胞瘤中临床活性的首次报道。针对我们患者的原始肿瘤进行的靶向NGS显示有两个EGFR点突变(C628F和A289V),由于其对NSCLC中的EGFR突变具有活性并具有明显的血脑屏障穿透性,因此在多灶性疾病复发时促使进行了一项奥希替尼试验。
尽管尚无临床前或临床数据表明这些突变对TKI治疗具有敏感性,但我们的患者在其中一个肿瘤中对奥希替尼的反应显着接近完全缓解,该损伤是在她之前的手术后出现的,因此无法进行分子测序分析。假性进展被认为是进行性疾病后对此反应的另一种解释,但由于进展不在先前的放射线范围之内而被驳回。另一肿瘤在奥希替尼上继续进展。切除该肿瘤,发现EGFR点突变阴性,而EGFRvIII阳性。 尽管胶质母细胞瘤中激活EGFR突变的相对丰富,但在胶质母细胞瘤中以治疗性靶向这些突变的尝试却令人失望。一个问题是现有的EGFR抑制剂的脑渗透不足。
另一方面,奥希替尼在NSCLC中表现出明显的中枢神经系统活性。这包括EGFR突变的脑转移,以及难治的EGFR突变的软脑膜病。阻碍GBM中EGFR TKIs功效的另一个问题是缺乏可用的EGFR TKIs对胶质母细胞瘤中通常检测到的EGFR突变的特异性。这些突变涉及EGFR的细胞外结构域,而NSCLC中的EGFR突变在酪氨酸激酶结构域中发现。然而,最近的一项研究表明,在含有EGFRvIII的GBM中,奥希替尼具有显着的临床前活性,这是该病中最常见的EGFR细胞外结构域突变。在EGFRvIII阳性胶质母细胞瘤干细胞模型中,奥希替尼导致对EGFRvIII及其下游信号的有效阻断。
与接受媒介物对照或EGFR TKI拉帕替尼治疗的小鼠相比,经奥希替尼(25mg/kg)治疗的颅内植入EGFRvIII阳性GBM干细胞的小鼠的总生存期增加了近50%。目前尚不清楚我们患者肿瘤中的哪种EGFR突变,无论是在其原发肿瘤中检测到的C628F或A289V突变,还是我们未检测到的其他突变,都使她的复发性肿瘤对奥希替尼敏感。有趣的是,该患者的肿瘤部位被证明带有EGFRvIII(顶叶右叶),也是在奥希替尼上积极进展的部位。目前尚不清楚这种进展是否是由于在人GBM中缺乏奥希替尼对EGFRvIII的抑制作用引起的。
在该特定肿瘤部位内药物分布不良,与肿瘤的大小,血管系统功能异常和间质液压力升高有关;和或除EGFR外的其他信号通路的上调,它们主要驱动该特定肿瘤部位的增殖和存活。鉴于这种不确定性,对奥希替尼有反应的患者肿瘤实际上也可能携带EGFRvIII,但在患者的进展性肿瘤中不存在其他特征,因此可以治疗程度地抑制EGFR。 EGFR TKIs在胶质母细胞瘤中成功的另一个主要障碍是肿瘤内分子异质性。EGFRvIII和其他EGFR突变在胶质母细胞瘤中在空间上和在时间上都是异质的。对这些改变的检测高度依赖于所采样的肿瘤的部分,在治疗期间何时对肿瘤进行采样以及使用哪种检测方法。
我们的患者在不同的时间点切除了三个单独的肿瘤,测序在一个肿瘤中显示了EGFR C628F,第二个肿瘤中的EGFRC628F和A289V突变,第三个肿瘤中的EGFRvIII。此外,仅当通过多种不同方法检测肿瘤的EGFRvIII时,才在第三肿瘤中检测到EGFRvIII。尽管上述临床前数据显示最初的阴性结果,但仍采取了这些措施,表明EGFRvIII可能赋予对奥希替尼敏感性。我们的案例表明,即使确定了对人GBM对奥希替尼敏感的特定突变,也可能需要测试多个肿瘤样品和或多种检测方法以揭示目标突变。另外,将需要组合疗法来解决所有疾病部位。若需要购买仿制药版奥希替尼,可以添加下方微信。
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