我们描述了临床前和临床证据，证明奥希替尼可能是具有改善的脑暴露水平的EGFR-TKI，可用于治疗EGFRm NSCLC背景下的脑转移。 重要的是，这些临床前研究表明，与现有的EGFR-TKIs和罗卡替尼相比，奥希替尼改善的脑暴露量可能导致临床活动得到改善。在这些研究中，与吉非替尼，阿法替尼和罗西替尼相比，奥希替尼在小鼠脑中的分布更高，并且大鼠脑部的渗透率比以前对吉非替尼的描述要大。有趣的是，在异种移植小鼠中也观察到了厄洛替尼对大脑的低摄取。在微量给药水平上，奥希替尼还显示出比罗西替尼和吉非替尼明显更多的非人灵长类动物脑渗透。
近几十年来，NSCLC患者脑转移的鉴定有所增加。促成因素包括通过更有效的全身治疗而提高的生存率，以及改善的成像质量和可及性，从而可以检测出无症状的病变。尽管约有三分之一的NSCLC患者在治疗过程中因脑转移而发展，但几乎没有有效的治疗选择。但是，人们对其长期的神经毒性状况感到担忧。近年来，脑转移管理得到了改善，现在包括局部疗法，例如单脑病变的外科手术切除和少转移性病变的立体定向放射手术。
广泛的BBB渗透被广泛认为是NSCLC患者脑转移率高的原因，这些患者已经通过化学疗法实现了良好的系统性控制。由于目前可用的EGFR-TKIs穿透BBB的能力有限，因此仍存在对EGFR-TKIs的需求未得到满足，而EGFR-TKIs具有改善的脑损伤临床疗效。这一点尤其重要，因为EGFRm晚期NSCLC患者的寿命更长，并且应对与WBRT相关的长期神经毒性具有挑战性。
在PC9 EGFRm小鼠脑转移模型中，奥希替尼25 mg / kg QD诱导持续的肿瘤消退，其抗肿瘤活性与总体生存率相关。尽管6.25 mg / kg的吉非替尼剂量大致相当于250 mg QD人类临床剂量，也显示出肿瘤消退，但这仅持续了20天。有趣的是，与分布研究一致，以100 mg/kg的剂量使用rociletinib并未实现肿瘤消退，并且未观察到生存获益。应当指出的是，在剂量为25 mg / kg时，活性代谢产物AZ5104和AZ7550的血浆暴露量约为奥希替尼的24％至34％，而据报道，人体对代谢产物的暴露量约为〜10％ 。在小鼠模型中，奥希替尼的血浆终末半衰期约为3小时，在健康志愿者中据报道至少为50小时。
目前正在研究专为穿透BBB而设计的EGFR-TKI，以治疗患有脑转移的NSCLC患者。 AZD3759对EGFR-TKI致敏突变具有活性，并且临床前证据表明，该化合物显示出良好的BBB渗透性，并在动物模型中引起深刻的肿瘤消退。此外，在一项正在进行的针对EGFRm NSCLC患者的I期研究中，AZD3759具有良好的耐受性，并与颅内肿瘤缩小有关。尽管数据令人鼓舞，但值得注意的是，与奥西替尼不同，该化合物对T790M耐药性突变没有选择性。 与其他EGFR-TKI相比，奥西替尼在大脑中的分布更大，具有转化为临床益处的潜力。
基于PKPD建模，模拟了高达240 mg QD的脑转移剂量。这些肿瘤生长模拟预测，以目前临床推荐的80mg QD剂量使用奥希替尼可能足以靶向人EGFRm NSCLC脑转移，尽管160mgQD可能更有效。这种效能建模基于临床前脑模型中观察到的代谢物暴露不足，这与全身血浆水平形成对比。重要的是要确定在临床环境中代谢物是否缺乏类似的暴露。的确，在这些临床前预测的有力支持下，我们还提供了奥希替尼在脑转移中临床活性的早期证据，这是在两项参与I AURA研究的患者的案例研究中观察到的。这两名患者的病例均受益于奥希替尼治疗来控制脑部病变的生长。现在奥希替尼仿制药的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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