奥希替尼/泰瑞沙与其他EGFR-TKI的临床试验结果

　　随着针对EGFRm NSCLC患者的全身疗法的改善，大脑可能逐渐成为庇护所，BBB可能会在这种庇护所中保护其免受药理作用。因此，临床上需要具有改善的BBB渗透性的EGFR-TKI，重要的是，新的突变选择剂，例如奥希替尼（AZD9291,泰瑞沙），一种口服的，有效的，不可逆的EGFR-TKI，对敏化和T790M具有抵抗力在这种情况下，我们探讨了突变和rociletinib。 奥希替尼最近被FDA批准用于治疗具有T790M突变的NSCLC患者，并且其疾病在用另一种EGFR-TKI治疗后已经进展。

　　对于患有EGFR-TKI致敏突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，建议使用多种EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一线治疗。但是，超过30％的NSCLC患者在发生既定的EGFR-TKI的过程中由于同步或异时脑转移瘤的生长而经历疾病进展。 为了成功治疗脑转移瘤，药物必须首先能够穿过血脑屏障（BBB）。

　　BBB的渗透受多种因素影响，例如药物对ATP结合盒外排转运蛋白的亲和力，通透性糖蛋白（P-gp）和抗乳腺癌蛋白（BCRP），它们与毒素，药物和中枢神经系统的化学疗法。化学治疗剂和大型单克隆抗体通常无法穿过血脑屏障。分子穿过血脑屏障的能力受多种因素影响，包括分子量。

　　在EGFR-TKIs试验中，活跃或未经治疗的脑转移通常是排除标准。然而，有报道表明EGFR-TKIs在治疗和或预防EGFRm NSCLC患者的脑转移中具有疗效。在对155例患者的回顾性分析中，与化学疗法相比，吉非替尼或厄洛替尼的初始治疗与中枢神经系统进展的累积风险较低相关。此外，以脉冲方式给予大剂量厄洛替尼可控制EGFR突变型NSCLC的中枢神经系统转移。

　　尽管有肿瘤反应的报道，TKIs吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼通常被认为具有穿透BBB的不良生物药物特性，可能归因于与P-gp和BCRP的相互作用。但是，对于已经发生血脑屏障破坏的晚期脑转移患者，渗透可能会增加。此外，随着时间的流逝，EGFRm NSCLC患者脑转移的发生率累积增加。尽管许多患者死于系统性进展，而不是脑部病变，但生活质量明显恶化，直接或由于全脑放疗（WBRT）导致认知功能下降。

　　我们在临床前检查了奥希替尼以及活性代谢产物AZ5104和AZ7550的脑暴露和分布。我们比较了奥希替尼与其他EGFR-TKI的脑分布，药代动力学（PK）和体内脑异种移植疗效，并根据这些数据模拟了潜在的临床疗效。此外，在非人类灵长类动物模型中检查了放射性标记的奥希替尼和其他EGFR-TKIs的脑渗透。作为正在进行的AURA试验的一部分，我们还提供了奥希替尼抗脑转移的临床疗效的早期证据。现在奥希替尼仿制药的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。