奥希替尼/泰瑞沙治疗也抑制了AKT和ERK的下游磷酸化

　　先前的体外数据显示，奥美替尼对HER2外显子20插入的适度疗效。阐明了奥美替尼抗HER2扩增的强大功效后，我们进一步测试了其对HER2外显子20插入突变的影响。将稳定表达A775_G776insYVMA HER2（Ba / F3-HER2YVMA）（最常见的第20外显子）的Ba / F3细胞用奥希替尼或厄洛替尼处理6小时。奥希替尼以500 nmol / L抑制pHER2，尽管厄洛替尼没有。

　　我们还进行了3天的增殖试验，发现与厄洛替尼相比，奥希替尼抑制的Ba / F3-HER2YVMA浓度低得多。但是，HER2YVMA的敏感性低于HER2wt。由于Ba / F3是鼠pro-B细胞系，因此我们接下来检测到了奥美替尼在具有HER2突变的人肺癌细胞系中的抑制作用。H1781细胞是一种人类肺癌细胞系，具有另一个外显子20插入，用奥希替尼治疗6小时至5天不同时间。奥希替尼在所有时间点均以500 nmol / L显着抑制pHER2。

　　值得注意的是，用奥美替尼治疗1天后，总HER2水平以剂量依赖性方式显着增加。奥希替尼治疗也抑制了AKT和ERK的下游磷酸化。有趣的是，MYC在所有时间点都受到奥希替尼的抑制，而奥美替尼在5天后降低了p21。考虑到MYC和p21都是BETi JQ1的下游目标，我们研究了JQ1和奥西替尼组合是否可以进一步降低HER2信号传导。与奥希替尼单次治疗相比，用奥希替尼和JQ1组合治疗的H1781细胞显示出HER2，AKT和ERK的磷酸化显着降低。此外，联合治疗下调总HER2和MYC水平，同时上调p21。

　　我们还用含和不含JQ1的奥希替尼处理H1781细胞5天。当与不同剂量的奥希替尼联合使用时，JQ1进一步抑制了细胞增殖，表明JQ1和奥希替尼组合可以抑制H1781细胞中HER2外显子20的插入。如前所述，用于临床前研究。为了在体内测试奥希替尼和JQ1的组合，我们用一种或两种药物联合治疗了荷瘤SH26小鼠。单独的奥希替尼和JQ1均未显示出疗效，但联合治疗导致明显的肿瘤消退。 4周后，在8只小鼠中只有3只显示出用奥希替尼治疗的肿瘤消退。相反，JQ1和奥希替尼的组合显示出比单一治疗更好的抗肿瘤益处。

　　此外，长期治疗研究表明，与SH26小鼠中的单药治疗相比，JQ1和奥希替尼联合使用可大大改善PFS。这些数据提供了第一个体内证据，尽管HER2突变型肿瘤对单药奥希替尼和JQ1有抗药性，但在联合使用时它们变得脆弱。HER2和EGFR（或HER1）都属于ErbB / HER酪氨酸激酶家族，它们通过配体结合和受体二聚作用被激活。尽管EGFR靶向治疗取得了快速进展，但HER2靶向仍是肺癌中迫切的临床挑战。

　　在这项研究中，我们使用三个GEMM阐明了肺癌HER2改变对FDA批准的第三代TKI奥西替尼的独特反应特征。 奥希替尼有效地靶向了作为致癌驱动程序本身或作为EGFR突变的并发事件的HER2过表达事件，而HER2外显子20插入对体内的奥希替尼单次治疗具有抗性。我们的发现首次证明BETi JQ1可以与奥希替尼协同抑制HER2突变的肺癌的肿瘤生长。我们的研究暗示需要将携带异常HER2的肺癌患者细分为奥希替尼。现在奥希替尼仿制药的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。