奥希替尼/泰瑞沙是不可逆转的第三代TKI

　　在NSCLC中发现的HER2畸变既包括扩增又包括突变，均导致HER2激活。尽管在分别占肺腺癌的1％至3％和2％至4％的肺腺癌中发现HER2扩增和突变（主要是框内第20外显子插入），但它们通常彼此不相关。相反，它们被认为是临床上独特的驱动程序改变，可用于细分肺腺癌患者以进行靶向治疗。 奥希替尼（AZD9291,泰瑞沙）是不可逆转的第三代TKI，特别针对敏化和耐药性T790M突变的EGFR。

　　与标准的铂加培美曲塞治疗相比，它具有更强的抗EGFR T790M突变功效，因此最近被FDA批准用于转移性EGFR T790M阳性NSCLC。奥希替尼共价结合EGFR致敏突变和T790M突变的半胱氨酸797残基，但保留了野生型。这种结合特异性在少数患者中仅导致轻度的副作用，与之相反，由于其野生型EGFR靶向而可能导致严重毒性的早期TKIs。

　　当探索其靶向选择性时，针对一组280种激酶测试了奥希替尼，并且有趣的是，该测定法鉴定了可被奥希替尼抑制的有限数量的激酶，包括HER2，HER4，ACK1，ALK和BLK。考虑到HER2与EGFR之间的同源性，我们推测奥希替尼的共价结合位点可能是人HER2的C805（与EGFR相似的Cys797），这有待进一步研究。进一步的细胞系测定证实，奥美替尼可在体外靶向HER2，暗示其可能是HER2靶向剂。奥希替尼是否可以显示出针对NSCLC中不同HER2畸变的体内抗肿瘤功效仍然未知。

　　除了其作为致癌驱动物的作用外，HER2扩增还是在EGFR突变型肺癌中获得对第一代TKI耐药的主要机制之一。尽管EGFR靶向治疗在肺癌中取得了进展，但内在和获得性耐药仍然是一项重大的临床挑战。 EGFR T790M突变是获得性EGFR TKI耐药中最常见的事件。 HER2扩增排名第二。尽管奥希替尼可以有效克服T790M介导的EGFR TKI耐药性，但其功效仍需针对其他耐药机制（例如HER2扩增）进行探索。

　　此外，表观遗传疗法已成为非小细胞肺癌新的治疗策略。最近的研究强调了许多癌症类型中异常的表观遗传学变化，因此开发了靶向表观遗传修饰剂的新型药物。表观遗传修饰符包括三个子集：作者，读者和橡皮擦。在表观遗传学阅读者中，BET家族成员可以识别组蛋白的赖氨酸乙酰化，并参与染色质重塑。多种BET抑制剂（BETi）在不同类型的癌症中均显示出强大的抗肿瘤作用。此外，越来越多的证据表明，BETi可以与TKI协同作用，以增强多种癌症类型的抗肿瘤反应性。在这项研究中，我们还旨在探讨BETi是否可以克服HER2像差中的TKI抗性。现在奥希替尼仿制药的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。