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奥希替尼/泰瑞沙在中枢神经系统转移患者中已显示出临床活性

时间:2020-12-10 10:24 来源:康安途 作者:康安途出国看病

  EGFR外显子20插入突变通常位于EGFR酪氨酸激酶结构域的C螺旋之后,约占所有EGFR突变的4%。临床前研究表明,除ex20insFQEA以外,大多数EGFR外显子20插入突变均对第一代(吉非替尼,厄洛替尼)和第二代(奈拉替尼和阿法替尼)具有耐药性。迄今为止,尚无有效的EGFR外显子20插入突变抑制剂,导致具有EGFR外显子20插入突变的患者生存不良。在最近的临床前研究中,奥希替尼(泰瑞沙)显示出对某些形式的外显子20插入突变的有效功效。

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  此外,与野生型相比,奥希替尼在20号外显子插入突变中的IC50值降低了3-20倍,而阿法替尼在20号外显子插入突变中野生型的IC50值提高了1.5-5倍。这些结果表明,与阿法替尼相比,奥希替尼对野生型EGFR的几个外显子20插入突变具有更大的选择性裕度。但是,与具有或不具有T790M突变的致敏EGFR突变相比,外显子20插入突变具有的奥希替尼IC50值是10-100倍。因此,为有效治疗EGFR外显子20插入突变的患者,将需要更高剂量的奥希替尼。

  值得注意的是,最近的一项研究表明,poziotinib是一种有效的,具有临床活性的EGFR和HER2外显子20突变抑制剂,在体外以及在患者衍生的EGFR或HER2外显子20突变体NSCLC的异种移植模型中以及在遗传学上均表现出比批准的EGFR TKIs更高的活性。工程化的NSCLC小鼠模型。在一项II期试验中,前11例接受Poziotinib治疗的EGFR外显子20突变的NSCLC患者的ORR确证为64%,表明其在这些患者中的潜在应用。如前所述,肺癌的发病率很高40%的CNS转移预后不良,治疗策略有限。奥希替尼在中枢神经系统转移患者中已显示出临床活性。

  在AURA3研究中,Mok等人。强调“一个关键发现是,即使中枢神经系统转移患者也可以从奥希替尼中受益”。同样,在FLAURA中,结果表明,奥希替尼可为有或无BM的患者带来PFS益处,这表明奥希替尼在大脑和全身部位均具有活性。如果在未来适当设计的前瞻性研究中证明了这一令人鼓舞的结果,它将改变EGFR突变型-NSCLC和CNS转移患者的治疗。正在进行一项开放标签的III期研究,旨在研究奥西替尼在接受过EGFR-TKI先前治疗的EGFR T790M阳性NSCLC患者的BM中的疗效和安全性(NCT02972333)。先前的研究试图推迟在EGFR突变型肺癌患者的治疗中使用放射治疗。

  重要的是,Magnuson等人证明放疗延迟与生存期较低有关,而立体定向放射外科手术(SRS)继之以EGFR-TKI与改善生存期相关(HR 0.39,P <0.001)。 AURA和FLAURA试验中指出的出色的颅内控制将有助于指导BM和EGFR突变患者的治疗;再次质疑全脑放射疗法(WBRT)或SRS的前期用途。为了解决这些问题,还需要进行其他前瞻性研究。为了进一步提高奥希替尼的疗效,目前正在研究独特的组合策略,包括与免疫检查点抑制剂,贝伐单抗,达沙替尼等的组合。在一项Ib期研究中,研究人员研究了奥希替尼和抗PD-L1抗体durvalumab在经预处理的EGFR突变NSCLC患者中是否存在T790M突变(NCT02143466)的组合。

  初步结果表明,有52%的可评估患者获得了部分缓解。但是,联合治疗组间质性肺疾病和腹泻的高发率仍然是一个具有挑战性的问题。还正在研究将奥希替尼与贝伐单抗联合用于治疗未发生EGFR TKI的EGFR突变患者(NCT02803203)。预计主要结果将于2019年6月报道。最近,一项临床前研究表明,Cripto-1过表达是通过激活Src癌基因对EGFR-TKIs的内在抗性机制。基于此,一项正在进行的研究旨在评估奥希替尼加dasatinib在EGFR突变型NSCLC患者中的疗效(NCT02954523)。现在奥希替尼仿制药的价格是多少?更多详情可咨询下方微信。

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(责任编辑:康安途海外就医)

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