AZD9291奥希替尼具有非常低的活性

　　AZD9291奥希替尼对敏化的EGFR突变（具有外显子19缺失的PC9的IC50为8–17nmol/L）和T790M突变（具有H858的L1975R / T790M的IC50为5-11 nmol / L）均具有强抑制活性，对野生型EGFR的活性低得多（IC50在Calu3中为650 nmol / L，在H2073中为461 nmol / L）。在具有PC9或H1975的小鼠异种移植模型中，每天一次的奥希替尼剂量以剂量依赖的方式引起深刻而持续的消退。在治疗的5天内，奥希替尼诱导EGFR L858R和L858R / T790M肿瘤均明显缩小。

　　令人惊讶的是，在5mg/kg /天的奥希替尼和6.25 mg/kg/天的吉非替尼之间进行比较时，奥希替尼在所有小鼠中均诱发了完全消退，并且在观察期内一直持续，而吉非替尼则导致较少的肿瘤消退和肿瘤停药90天后开始长大。另外，即使在给药200天后，在小鼠中也每天耐受25mg/kg /天的奥希替尼的剂量，这与奥希替尼在体内对野生型EGFR具有显着的选择性余量相一致。

　　关于脱靶活性，体外试验还显示，奥希替尼具有非常低的活性，并具有数量有限的其他激酶，这些激酶在1μmol/L时显示出大于60％的抑制作用，并且对ERBB2，ERBB4，ACK1，ALK， BLK，BBK，MLK1和MNK2。尽管胰岛素样生长因子1受体和胰岛素受体在其激酶结构域中也具有甲硫氨酸守门员，但奥希替尼及其代谢产物（AZ5104和AZ7550）未显示对该受体家族的活性。这解释了为什么奥希替尼在临床试验中导致高血糖发生率低（低于1％））。 根据临床前数据，设计了多项临床试验来评估奥希替尼在第一代EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC和获得性EGFR T790M突变患者中的临床疗效和安全性。

　　第一项试验是开放性，多中心研究，奥希替尼首次在患者递增剂量（AURA）中的I期剂量递增和扩展部分。 AURA研究招募了253名晚期NSCLC和EGFR致敏突变的患者，这些患者在先前的EGFR-TKI上具有疾病进展。对于127例中心确认的T790M突变患者，客观缓解率（ORR）为61％，无进展生存期（PFS）为9.6个月。最常见的不良事件（AE）为皮疹，腹泻，恶心和食欲下降，仅有少数严重的AE。在随后的II期试验（AURA2）中，包括210名具有激活的EGFR突变并在先前的EGFR-TKI上进展后证实为T790M的NSCLC患者（奥希替尼：80mg，每天一次），ORR为71％。

　　在最近的一项汇总分析（n=411）中，包括在先前的EGFR-TKI上进展后集中确认T790M突变的AURA扩展和AURA2 NSCLC患者，ORR为66％，PFS为11.0个月。 III期临床试验AURA3进一步证明了奥希替尼在EGFR T790M突变晚期NSCLC患者中的优越疗效。在这项开放标签的，随机的，III期临床试验中，随机分配了419例患有EGFR T790M突变的晚期NSCLC和一线EGFR-TKI后疾病进展的患者接受口服奥希替尼（剂量为每天80 mg）或静脉注射培美曲塞加卡铂或顺铂以2：1的比例最多可进行六个循环。

　　化疗后病情进展，允许培美曲塞维持治疗并改用奥希替尼。主要终点是PFS。结果表明，与化疗相比，用奥希替尼治疗的患者的中位PFS明显更长[10.1 vs. 4.4个月，危险比（HR）0.30，P <0.001]。奥希替尼（71％）的ORR也明显优于铂类化疗（31％）。此外，在144例中枢神经系统转移患者中，接受奥西替尼的患者中位PFS也明显长于接受化疗的患者（8.5 vs. 4.2个月； HR 0.32）。这些结果促使FDA批准奥希替尼用于在先前的EGFR-TKI上进展后获得性EGFR T790M突变的患者的治疗。