奥西替尼(AZD9291)对EGFR+胶质母细胞瘤的疗效

　　表皮生长因子受体变体III（EGFRvIII）是EGFR的活性突变形式，可驱动胶质母细胞瘤（GBM）子集中的肿瘤生长。它发生在超过20％的GBM中，使其成为小分子靶向治疗的有希望的受体。我们假设先前测试过的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）（如afateninb，厄洛替尼，gefitinib和lapatinib）在血脑屏障渗透性差的情况下发挥了有限的作用。

　　本研究在体外和体内研究了奥西替尼（以前称为AZD9291）对EGFRvIII + GBM模型的影响。因此，评估了一组六个表达EGFRvIII +的GBM干细胞（GSC）。EGFRvIII + GSC在EGFRvIII和其他关键基因的表达上有所不同。选择表达高水平EGFRvIII并具有强大酪氨酸激酶活性的GSC品系D317来评估奥西替尼的疗效。在本文中，我们报道了奥西替尼以高效力（<100 nM）抑制EGFRvIII酪氨酸激酶的组成型活性，同时也抑制了其下游信号传导。此外，奥西替尼在体外以及异位和原位异种移植模型中均抑制D317的生长。必须进行其他临床前研究，以鉴定对奥西替尼最敏感的EGFRvIII + GBM的分子标记。

　　胶质母细胞瘤（GBM）是最常见和最致命的原发性脑肿瘤。虽然大量的证据表明，EGFR起着GBM增长显著的作用，以前的努力目标使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI的）都没有成功[这种受体7]。结果，我们的实验室专注于奥西替尼（以前称为AZD9291），因为它可以更有效地穿透血脑。另外，尽管它能保留野生型EGFR，但它能高效抑制EGFRvIII酪氨酸激酶。奥西替尼高效抑制EGFRvIII酪氨酸激酶的能力使其成为靶向EGFRvIII的诱人候选物，EGFRvIII是GBM增长的驱动力，存在于20％以上的GBM患者中。在本文中，我们证明了奥西替尼抑制表达高EGFRvIII酪氨酸激酶活性的EGFRvIII + GBM的生长。

　　本研究证实了以前的报道，奥西替尼有效地穿透了血脑屏障。对一组六个EGFRvIII + GBM的评估显示，EGFRvIII的表达和EGFRvIII酪氨酸激酶活性的程度存在异质性。评估奥西替尼对具有高表达EGFRvIII和强大的EGFRvIII酪氨酸激酶活性的EGFRvIII + GBM的功效，发现奥西替尼有效地抑制了这些肿瘤的生长。奥西替尼是否将对EGFRvIII的表达较低和EGFRvIII的酪氨酸激酶活性较低的EGFRvIII + GBM有效。

　　在体外和体内数据这里给出证明奥西替尼抑制的EGFRvIII + GBM中的生长具有高EGFRvIII的酪氨酸激酶活性的能力。奥西替尼的这种能力基于几个关键特性。首先，它很好地穿透了血脑屏障。虽然我们的研究是在老鼠身上，奥西替尼已经在其他地方显示渗透到人的大脑。其次，奥西替尼是EGFR酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，因此其对EGFRvIII信号的抑制作用是持久的。第三，奥西替尼抑制EGFRvIII + GBM中涉及癌症生长的多种细胞内途径。这些数据表明，对于GBM患者，奥西替尼可能比先前测试的EGFR-TKIs更好。微信扫描下方二维码了解更多：