奥希替尼/泰瑞沙和第一代或第二代TKI联合治疗以克服耐药性

　　已确定获得性抗奥希替尼的多种生物学机制，从而证实了肿瘤的异质性和适应性。这些机制包括干扰药物结合的继发性耐药突变，最常见的是EGFR C797S或其他信号通路的激活。通过IGS AURA试验的亚组患者血浆中NGS的血浆中无细胞DNA（cfDNA）的分析，该患者已经进展为奥希替尼（泰瑞沙），发现大约在EGFR基因第20外显子中存在C797S突变。 40％的患者进行了评估。

　　奥希替尼与位于ATP结合口袋的半胱氨酸797形成共价键，并且该位点的突变阻止了药物的结合，从而产生了耐药性。临床前发现表明，第一代和第二代TKI的功效不受797位半胱氨酸的影响，因此表明用这些药物治疗可能是克服奥美替尼后获得的EGFR C797S抗性突变的策略。但是，由于先前用第一代或第二代抑制剂治疗的患者同时发生T790M突变，因此需要用奥希替尼和第一代或第二代TKI联合治疗以克服耐药性。在这种情况下，T790M和C797S突变的构型影响肿瘤细胞对治疗的反应方式。当两个突变位于不同的等位基因上（反式）时，第一代和第三代TKI的组合可以恢复EGFR抑制。

　　相反，同一等位基因上的两个突变的存在赋予了对所有世代EGFR-TKIs的抗性，因此表明需要其他治疗策略。最近，在奥希替尼进展时对41名EGFR T790M阳性患者进行了肿瘤再活检。在68％的病例中观察到T790M的丢失。其中，约21％的患者发现了小细胞肺癌转化。在其他情况下，NGS揭示了MET扩增，PIK3CA，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）或BRAF突变，在转染（RET），成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）和BRAF融合过程中进行了重排。在22％的患者中观察到EGFR C797S，其中69％的患者维持T790M，均处于顺式状态。

　　在某些情况下，NGS对血浆的分析与组织中鉴定出的分子结果不一致，因为血浆显示出其他改变，例如一名患者发生间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排，另一名患者发生EGFR G724S。维持T790M的患者中止接受奥希替尼治疗的时间更长。相反，在T790M缺失的情况下观察到较短的应答，因此表明肿瘤更加异质，其中T790M克隆与其他耐药机制共存，这可能赋予早期耐药性和更具攻击性的表型。在马萨诸塞州总医院接受治疗的41例对奥美替尼耐药的患者中观察到了类似的结果。在19％的病例中发现了带有T790M的顺式EGFR C797S，22％的MET扩增，而38％的T790M突变丢失。

　　此外，还确定了CCDC6-RET融合体。与其他批准的RET抑制剂相比，选择性RET抑制剂BLU-667抑制RET的效力是任何其他激酶的15倍，对RET的效力大于10倍，在患有CCDC6的患者中与奥希替尼联合使用奥希替尼进展后的RET融合。观察到显着的肿瘤减少并具有良好的耐受性。最近，在奥希替尼过程中发生肿瘤进展的患者中描述了位于外显子18的EGFR G742S突变。与EGFR C797S相比，它的发生频率较低，并且与EGFR C797S互斥。现有数据表明，G742S可能在耐奥希替尼的克隆中出现或持续存在，这些克隆独立于获得性EGFR T790M突变而进化。

　　临床前发现表明，在双重突变的EGFR19del+G724S异种移植小鼠模型中，奥希替尼缺乏疗效。 G724S位于激酶结构域N瓣中的富含甘氨酸的环中，这对底物和配体结合至关重要。 EGFR G724S改变了富含甘氨酸的环的波动，从而阻止了奥西替尼在与半胱氨酸797连接之前所需的ATP口袋内的可逆结合。相反，尽管有EGFR G724S突变，阿法替尼已被证明可逆地结合ATP口袋，因此代表了克服耐药性的治疗策略。

　　奥希替尼和阿法替尼的组合在获得性EGFR G724S突变的患者中确定了显着应答。所描述的另一种获得的机制以ALK重排的发展为代表。 布加替尼与奥希替尼联合治疗可显着改善影像学和症状。除继发性突变外，旁路的激活还可能导致对奥西替尼的耐药性。使用奥希替尼的临床前报道表明，通过不同的机制，包括MAPK1扩增，ERK负调节剂的下调，NRAS突变扩增，KRAS扩增等，绕过了有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）ERK-RAS途径的旁路激活。提示在某些情况下，使用奥希替尼与MEK抑制剂联合治疗可能潜在地预防获得性耐药。现在奥希替尼的仿制药价格是多少？更多详情可咨询下方微信。