乐伐替尼/乐卫玛会导致胆囊穿孔吗

　　在III期试验中，只有1例(0.2%)≥3级的急性胆囊炎被报道。在接受乐伐替尼（乐卫玛）治疗的甲状腺癌患者中，日本2015-2017年上市后监测报告了5例无结石性胆囊炎。相比之下，有5例急性无结石性胆囊炎患者接受其他酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗，包括2例索拉非尼和3例舒尼替尼。　　

　　我们在此报告第一例肝细胞癌患者在接受乐伐替尼（乐卫玛）治疗后出现胆囊穿孔。在我们的病例中，再次使用乐伐替尼（乐卫玛）导致胆囊穿孔，强烈提示乐伐替尼（乐卫玛）导致胆囊穿孔。乐伐替尼（乐卫玛）引起胆囊穿孔可能有一些原因。一个可能的原因是转移性胆囊肿瘤的缩小。之前报道过一例乐伐替尼（乐卫玛）相关的胃肠道穿孔在甲状腺癌患者。手术切除穿孔部位的病理结果显示在原发肿瘤、吻合部位和腹部癌肿处有穿孔。提示乐伐替尼（乐卫玛）引起的肿瘤快速收缩可能与胃肠道穿孔的机制之一有关。同样，转移性胆囊肿瘤的快速收缩也可能导致胆囊穿孔。　　

　　在尸检研究中，肝癌转移至胆囊的发生率是肝外转移的2.8-5.8%。然而，在本例中，CT和18F-FDGPET/CT的结果并没有表明胆囊存在HCC。此外，胆囊穿孔后，胆囊液周围的细胞学检查未见HCC阳性，提示可能无胆囊转移。第二个可能的原因是该药具有较强的抗血管生成作用。乐伐替尼（乐卫玛）是一种靶向血管内皮生长因子受体(VEGFRs)1-3和成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)1-4的TKI，可以抑制VEGF和fgf驱动的血管生成。乐伐替尼（乐卫玛）介导的血管内皮细胞损伤可能会扰乱血管内皮和血小板之间的稳态，使血小板更容易在血管内皮表面聚集，从而导致缺血损伤。　

　　虽然TKIs与胆囊炎的关系尚不清楚，但已有报道提示tki相关的缺血性损伤可能是索拉非尼和舒尼替尼相关胆囊炎的病理机制。事实上，在本例中，AMI是在索拉非尼治疗期间发生的；因此，血管内皮细胞可能容易受到TKIs的损伤。此外，患者患有糖尿病6年，这可能促进了血管内皮细胞的缺血损伤。最后，VEGF在胆汁淤积的反应中调节胆管细胞增殖和胆管细胞表达VEGFRs中发挥作用。胆道细胞抑制VEGFRs可导致应激适应失衡，导致胆道疾病，包括胆囊炎。　　

　　值得注意的是，患者长期接受多次TKIs治疗，长期使用TKIs可能导致胆囊穿孔。然而，先前的报道显示，胆囊炎在开始TKIs大约四周后发生。这些发现表明，在相对较短的治疗时间后，tkii相关胆囊炎发生。本例在使用乐伐替尼（乐卫玛）后4个月发生胆囊穿孔，恢复乐伐替尼（乐卫玛）后1个月发生胆囊穿孔。虽然我们不能排除长期使用TKIs治疗可能导致胆囊穿孔，但乐伐替尼（乐卫玛）被强烈认为是胆囊穿孔的原因之一。　　

　　本病例的病人即使发生胆囊穿孔也没有腹痛。由于患者曾因骨转移引起的癌症疼痛而接受阿片类药物治疗，腹痛可能被阿片类药物的作用掩盖了。骨是HCC常见的转移部位(25.4-38.5%)；因此，接受乐伐替尼（乐卫玛）治疗的患者通常会因为骨转移引起的癌痛而服用阿片类药物。因此，即使患者没有主诉腹痛，当血液检查显示血清CRP水平出人意料地高时，也应进行放射检查。　　

　　总之，我们描述了一例转移性肝癌患者在接受乐伐替尼（乐卫玛）治疗后再次发生胆囊穿孔的病例。乐伐替尼（乐卫玛）被认为是胆囊穿孔的原因之一。肝学家和肿瘤学家应该意识到患者在接受乐伐替尼（乐卫玛）治疗时发生胆囊穿孔的风险，这是一种罕见但严重的副作用。详情请扫码咨询：