乐伐替尼/乐卫玛不同剂量方案的风险和效益

　　目的：　　

　　每日一次乐伐替尼24mg是放射性碘难治的分化型甲状腺癌的批准剂量。在乐伐替尼的3期试验中，24mg的起始剂量与需要减少剂量的相对较高的不良事件发生率相关。我们使用暴露-反应模型来研究乐伐替尼不同剂量方案的风险-效益。　　

　　方法：　　

　　使用群体药代动力学/药效学建模分析来模拟降低起始剂量以保持疗效并提高安全性的潜在益处。7种接受测试的乐伐替尼方案为:24毫克；20毫克，18毫克，和14毫克，都有或没有增加滴定到24毫克。使用24周时间疗程建立了疗效和安全性的暴露-反应模型。　　

　　结果：　　

　　乐伐替尼的批准剂量为24毫克，预示着最佳疗效。然而，乐伐替尼增加滴定的14毫克或不增加滴定的18毫克可能提供可比的疗效(24周的客观应答率)和更好的安全性。　　

　　结论：　

　　乐伐替尼的起始剂量低于批准的每日一次24mg的剂量，可以提供类似的抗肿瘤疗效和相似或更好的安全性。根据本模拟研究的结果，选择乐伐替尼18mg不加滴定的比较剂量进行临床试验评价。　　

　　在各种甲状腺癌中，晚期分化型甲状腺癌(DTC)人数较少，但难以治疗，尤其是当该病变成放射性碘难治(RR)[1]时。靶向与甲状腺癌发生发展相关的信号通路的治疗药物的开发为[1]患者提供了新的治疗策略。　　

　　乐伐替尼是一种口服的、多靶点的、酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)1，2和3；成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-4；血小板来源的生长因子受体(PDGFR)---抑制素；以及RET和KIT信号通路。在纳入RR-DTC患者(E7080)的分化型甲状腺癌(SELECT)3期研究中，乐伐替尼的最大起始剂量为每天一次24mg，与安慰剂相比，显著延长无进展生存期(PFS)(中位18.3个月和3.6个月；风险比0.21；99%置信区间，0.14-0.31；(P<0.001)，并且的有效率显著更好(分别为64.8%和1.5%)。　　

　　乐伐替尼被50多个国家批准用于RR-DTC的治疗，包括美国、欧盟、日本、澳大利亚、瑞士和韩国。此外，对于进展性和/或症状性RR-DTC，乐伐替尼比索拉非尼是首选治疗。乐伐替尼在rrr-dtc患者中的关键二期和三期临床试验使用的最大耐受剂量为每日一次24mg，因此推荐每日剂量为。然而，该剂量与相对较高的不良事件发生率(AEs)相关，需要补充靶向治疗、剂量中断和/或剂量减少。大多数AEs可通过ae靶向治疗或减量处理；然而，乐伐替尼最大功效的剂量必须与其安全性指标进行权衡。　　

　　美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品局(EMA)要求上市后研究RR-DTC患者的风险-效益评估启动乐伐替尼治疗开始使用低剂量乐伐替尼(14至20毫克没有up-titration)批准了24毫克剂量水平相比，使用客观缓解率(ORR)在24周作为主要疗效终点。在这项上市后要求研究的方案设计时，乐伐替尼（仑伐替尼）14和20mg的起始剂量由主办方提出，并主要基于暴露差异的药代动力学模拟得到两个监管机构的同意。该试验开始时由三个治疗组(14、20和24毫克)组成，但于2016年8月终止，并重新开始，仅使用18和24毫克两种剂量，不加滴定，这已得到监管机构的同意。　　

　　暴露-反应模型可用于研究药物对肿瘤反应和AEs的影响，并为研究不同剂量的风险-效益提供初步框架。在这里，我们报道了一项暴露-反应建模和模拟研究，使用了来自SELECT的临床试验数据，乐伐替尼在RR-DTC[5]患者中的3期试验和先前人群药代动力学(PK)模型的结果。这项研究的目的是描述我们模型的肿瘤大小和时间进程dose-alteringAEsRR-DTC患者，和模拟的潜在临床效益低剂量的乐伐替尼开始，有或没有up-titration，包括14个和20毫克剂量开始同意被FDA和EMA上市后研究要求。详情请扫码咨询：