奥希替尼9291显著改善无进展生存期

　　奥希替尼(osimertinib)被批准用于EGFRt790m阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在EGFRTKI进展后的标准治疗。此外，奥希替尼目前正在作为EGFR突变激活的NSCLC患者的一线治疗方法进行评估。根据以往的实验，也可能出现对奥希替尼作为一线治疗药物的耐药性。因此，识别和了解奥希替尼作为一线治疗药物的耐药机制有助于直接开发未来的治疗方法。　

　　使用EGFR抑制剂初始的PC9细胞建立奥希替尼耐药细胞(PC9/AZDR)。耐药机制采用下一代测序(NGS)和蛋白质组分析阵列。对奥希替尼的抗性是通过egfr独立机制异常激活ERK信号而产生的。MEK抑制剂与奥希替尼的结合在体内外恢复了PC9/AZDR细胞的敏感性。PC9/AZDR细胞也出现MET表达增加和HRASG13R突变。此外，在奥希替尼处理后，PC9/AZDR细胞中maspin表达升高。ERK的持续激活可作为一线治疗对奥希替尼产生耐药性。因此，协同靶向EGFR和MEK可能是克服奥希替尼耐药的有效策略。　　

　　使用第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)吉非替尼/埃洛替尼和第二代阿法替尼对含有活化EGFR突变[1]的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的靶向治疗明显优于标准化疗。然而，几乎所有的患者都表现出对EGFRTKIs的获得性抵抗，并最终在一年内复发。一些机制，包括次生EGFR突变，激活旁路信号，和组织学转化，已确定获得性耐EGFRTKIs。耐药的主要原因是继发性EGFRT790Mgatekeeper突变(50%~60%)。　　

　　第三代不可逆EGFRTKIs(奥希替尼和CO1686)特异性靶向EGFRT790M以及活化的EGFR突变，但未靶向野生型EGFR。在一项I期临床试验中，奥希替尼(osimertinib)和CO1686(rociletinib)在EGFRt790m介导的第一代或第二代EGFRTKIs获得性耐药患者中显示出良好的临床活性，应答率分别为61%和59%。根据最近的II期和III期试验，奥希替尼是获得性耐药设置的最佳选择。　　

　　然而，尽管在EGFRt790m阳性患者中出现了令人印象深刻的反应，但最终还是发生了对奥希替尼的获得性耐药。奥希替尼耐药的主要机制是激酶结合位点的EGFRC797S突变，占奥希替尼患者的33-36%。此外，MAPK通路的激活和MET扩增的出现被发现是奥希替尼耐药的驱动因素。　　

　　虽然奥希替尼（泰瑞沙）已被批准用于EGFR-tki预处理、EGFRt790m阳性的晚期NSCLC患者的二线治疗，但奥希替尼目前正作为激活EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗进行试验。一项比较奥希替尼与吉非替尼或厄洛替尼(FLAURA)的随机III期试验表明，奥希替尼显著改善无进展生存期(18.9个月vs10.2个月)。由于以往EGFRTKIs治疗经验表明，一线治疗也可能出现奥希替尼耐药，并可能限制其治疗效果，因此识别耐药机制对指导进一步治疗至关重要。　　

　　因此，我们评估了作为一线治疗存在活化EGFR突变的TKI-naiveNSCLC的获得性耐药奥希替尼的机制。我们发现，egfr独立激活ERK是介导奥希替尼耐药的关键事件，可作为TKI-naiveNSCLC的一线治疗手段。详情请扫码咨询：