奥希替尼/泰瑞沙治疗的患者的临床结局有所改善

　　奥希替尼（泰瑞沙）治疗前后的平台匹配样品对于了解导致临床耐药的后天遗传事件特别有价值。在这42例病例中，我们确定了18例在进行奥希替尼治疗之前和之时平台匹配的分析，分子诊断实验室6例。尽管很小，但这种与平台匹配的配对样本队列对于了解获得性耐药机制最有用。在这18例病例中，有9例（50％）保留了T790M，具有6个获得性的EGFR C797S/L792H突变和1个同时发生EGFR扩增。一名患者获得了NCOA4-RET融合以及EGFR和CDK4扩增、，这可能代表了不同的抗性克隆。只有两个保留T790M的病例没有获得新的抗性遗传改变。有9例在进展时丢失了T790M抗性克隆。

　　有四个没有获得任何新的遗传改变。 1例患者丢失了T790M，但获得了EGFR V834L。 1例在11q13.3-13.5染色体位点获得了FGF3/FGF19/EMSY的共扩增。一个获得了PIK3CA E418K / E542K突变；一台购买了TSC1 E1044fs，另一台购买了ERBB2 R340Q。 18例平台匹配的病例代表了我们42例队列中常见的耐药机制，这证实了T790M保留的病例经常使用EGFR重新激活或旁路途径进行耐药。而T790M缺失病例参与了EGFR依赖性耐药机制。 我们还调查了血液ctDNA和肿瘤活检中NGS结果存在差异的情况，以确定它们是否代表了造血干细胞而非NSCLC肿瘤细胞的体细胞突变，也称为克隆性造血。有四例同时进行了不止一个时间点的Guardant360测试和组织测试。

　　在其中三例中，观察到了由克隆性造血作用引起的潜在突变：位于Pt的JAK2 V617F。已知JAK2 V617F和TP53突变都是克隆性造血过程中的常见突变。该数据与循环无细胞基因组图谱（CCGA）研究的最新报告一致，该研究显示肺癌患者血液样本中检测到的体细胞突变中，多达54％来自造血细胞的体细胞突变，而不是肿瘤。这种现实世界的经验表明，在解释肺癌患者的血液活检报告时，胸腔肿瘤医师需要意识到克隆性造血现象。 在这项研究中，我们回顾了在MDACC和MCC接受奥希替尼治疗的晚期NSCLC患者队列。

　　与停药相比，继续进行奥希替尼治疗的患者的临床结局有所改善。由于回顾性分析的性质，该结果可能会受到选择偏见的影响，在这种情况下，如果进展明显且临床恶化，医生必须选择停用奥希替尼。尽管如此，TKI持续超越病程的实践得到先前报道的受益于TKI持续的小而小容量病程的患者的支持。据推测，该观察结果的生物学机制是在局部疾病进展的情况下，药物可能会继续抑制大多数肿瘤细胞。此外，在治疗过程中代偿途径可能会上调，因此停药可能会导致“肿瘤发作”。在我们的队列中，继续进行奥西替尼治疗的病例中约有一半还接受了局部巩固性放射线治疗。

　　这种实践得到了随机II期临床试验的支持，该试验表明，与维持或观察到的低转移NSCLC患者相比，积极的局部巩固治疗（LCT）增加了进展时间。这种方法的基本原理是，局部巩固疗法可降低耐药性亚克隆肿瘤的负担，而持续的奥西替尼可抑制敏感细胞。我们目前正在一项随机II期研究中评估LCT在用奥希替尼治疗的EGFR突变型肺癌中的作用，然后分析了奥西替尼进展时的基因组分析数据。我们发现细胞周期基因改变与预后较差有关，这突出说明了对这些患者需要新的治疗选择。

　　在我们的队列中，我们确定了对奥希替尼的已知和新颖抗药性机制，根据先前的研究，它们可分为三类：通过三级突变重新激活EGFR途径；激活已知旁路信号通路，例如MET或ERBB2扩增，或PIK3CA突变，可能促进“改组”并减少对EGFR或旁路信号转导的依赖的改变。在我们的队列中，三级EGFR突变是最常见的耐药机制。至于旁路信号，在T790M保留和T790M缺失中均观察到MET扩增，并且是第二常见的耐药机制。除MET外，我们还观察到了其他可能的驱动癌基因（包括PIK3CA，BRAF，FGFR和PDGFR）扩增或突变的病例。

　　在我们的临床前模型中，发现PIK3CA热点突变导致了奥希替尼耐药。 PIK3CA突变是否决定对EGFR TKIs的治疗反应仍存在争议。 PI3K途径激活在奥希替尼治疗的耐药EGFR突变型肺癌中的作用值得进一步评估。除了癌基因驱动介导的抗药性外，我们还发现肿瘤微环境中神经内分泌和间质细胞的重新连接以及细胞因子的变化也会影响肿瘤细胞对治疗的敏感性。我们发现肾上腺素在体外降低了EGFR突变细胞对奥希替尼的敏感性。用心得安的β-肾上腺素能阻滞逆转了这种耐药性表型。这些数据强调了了解T790M负性耐药机制的重要性，并着重于细胞因子介导的变化。由于其回顾性，我们的实际研究存在一些局限性。

　　在临床结果分析中，疾病进展是基于医生的评估而不是特定的正式标准。因此，必须在未来的前瞻性研究中验证奥希替尼持续超过进展的益处，其中一些正在进行中。在基因谱分析中，在某些情况下，对预处理和进行后的谱分析使用了不同的平台。但是，对平台匹配案例的分析显示的结果与总体分析相似。此外，我们队列中的大多数患者接受了奥希替尼作为二线或以后的治疗，只有六名基线EGFR T790M或种系T790M的患者接受了奥西替尼作为一线治疗。随着奥希替尼越来越多地被用作一线治疗，将需要进一步的研究来确定类似的改变是否与一线，未接受TKI的一线患者中的奥希替尼耐药性相关。现在奥希替尼仿制药的价格是多少？在哪里购买？更多详情可咨询下方微信。