确定适合肝癌患者的具体乐伐替尼/仑伐替尼剂量

　　因此，在该人群中进行了乐伐替尼（仑伐替尼）的多中心，开放标签，1/2期研究（研究202;在4周周期内每天8至16mg /天），以确定适合肝癌患者的具体乐伐替尼剂量。这项研究包括1期剂量递增研究和2期扩展研究。在Child-Pugh A级患者中，在研究的第一阶段中确定的最大耐受剂量为4周周期，连续4周为12mgQD。该推荐的第二阶段剂量是已批准的第二阶段剂量的一半放射性碘难治性分化型甲状腺癌。

　　因此，在乐伐替尼12mg QD的HCC Child-Pugh A级受试者中进行了2期扩展研究。该研究报道了有希望的抗肿瘤活性，平均进展时间为7.4个月，客观缓解率为37％根据修改后的实体瘤反应评估标准对放射学进行独立审查。最大耐受剂量的确定是基于最大耐受剂量实现最大疗效的假设。

　　为了确定HCC25、26、27、28、29、30的HCC患者的最佳治疗剂量，已在1和2期研究中测试了许多其他分子靶向药物，但在3期试验中未达到主要终点。推测这些第3期研究失败的原因之一是毒性的高发生率。因此，最大耐受剂量（推荐的治疗剂量）对于特定的靶向肿瘤药物有时不是最佳的。维持之间的良好平衡肝癌患者尤其需要疗效和降低毒性。 尽管在HCC中进行的2期扩展研究表明，有希望的抗肿瘤活性和毒性可以通过调整剂量来控制，但约74％的接受乐伐替尼12mgQD治疗的HCC患者需要将剂量降低至8mg。2低体重和高乐伐替尼暴露是报告了在此2期扩展研究中通过探索性分析确定的早期剂量调整的可能危险因素。

　　因此，使用研究202和一些1期研究的汇总数据进行了人群PK分析，并分析了研究202对晚期肝癌患者的安全性和疗效的暴露-反应关系，旨在确定更理想的乐伐替尼剂量适用于HCC Child-Pugh A级的受试者。 这项研究是在每个机构审查委员会的批准下进行的，并根据当地法律，赫尔辛基宣言和国际统一临床实践良好会议指南进行。所有患者均提供了书面知情同意书。这项研究的分析包括针对乐伐替尼的人群PK分析以及针对安全性和功效变量的暴露-反应关系。为了评估协变量的作用并协助总体PK模型的发展，PK中包括了来自健康成年人的8个1期研究和4个1期研究中具有混合肿瘤类型的受试者的PK数据。

　　数据集以及研究202（NCT00946153）中来自HCC受试者的PK数据。最终汇总的乐伐替尼PK数据集包括来自452个受试者的8761个观察值。八项1期临床药理研究贡献了232名受试者的5077 乐伐替尼血浆浓度。四个1期剂量寻找研究从155例实体瘤受试者中贡献了3188 乐伐替尼血浆浓度。对于研究202，来自65例HCC受试者的乐伐替尼血浆浓度可用于人群PK分析。总结了人口PK分析中所包括的人口统计学和协变量。