乐伐替尼/乐卫玛代谢物的血浆浓度低于检测下限

　　乐伐替尼（乐卫玛）代谢物的血浆浓度经常低于检测下限，尽管在利福平给药后有代谢物水平增加的趋势。对于M1和M3，甲磺酸雷伐替尼给药后无法检测到水平，但偶尔与利福平共同给药可测得。利福平单剂量（4.30–6.59倍）和多剂量（2.92–3.11倍）暴露于M2均增加。同样，单次或多次服用利福平后的M5暴露比单独使用甲磺酸仑伐替尼后的M5暴露高1.15-2.62倍。但是，乐伐替尼总暴露量比M2代谢物暴露量高89-710倍，比其他三种代谢物暴露量高770-39,487倍。 15名受试者中有7名（47％）报告了治疗紧急性AE（TEAE）。

　　头痛（n = 3，20％），恶心（n = 3，20％）和腹泻（n = 2、13％）是最常见的TEAE。没有严重或严重TEAE的报道，所有TEAE的严重程度均为轻度或中度。一名受试者在仅利福平治疗的第3期阶段（甲磺酸乐伐替尼给药之前）经历了轻度TEAE（皮疹和水肿），导致退出研究。五（33％）位受试者报告了与治疗相关的TEAE。

　　总体而言，在任何安全参数中均未观察到与治疗相关的趋势。给药后平均生命体征测量值与基线时相似，所有心电图结果均为正常或无临床意义。平均血液学和临床化学值在参考范围内，每剂研究药物之前的平均值与研究结束时的平均值相似。从基线正常到研究终止异常的分析显示，血液学，临床化学或尿液分析参数的临床关注没有变化。没有任何异常的临床实验室结果被报道为TEAE。

　　这些数据表明，乐伐替尼暴露的增加可能是由于系统性抑制P-gp所致，因为仅观察到t1 / 2的变化很小。相反，当诱导产生P-gp和CYP3A4时，游离乐伐替尼的AUC0-∞和Cmax的几何最小二乘均数的CI均在生物等效性的预定范围内。总体乐伐替尼-∞的90％CI的下限略低于73.3％的预先规定的当量下限（80％）。游离和总乐伐替尼的全身暴露分别降低了约9％和18％，而Cmax增加了8％（游离乐伐替尼）或未改变（总乐伐替尼）。 乐伐替尼与多剂量利福平并用时，AUC的降低<10％似乎与由于CYP3A4诱导而导致的全身代谢清除率增加有关，因为t1/2也有所降低。

　　利福平可更深地减少其他TKI的暴露。利福平与伊马替尼的多剂量研究报告了AUC降低68–74％，而尼洛替尼，vandetanib的多剂量利福平研究则分别报道了80、40和83％的AUC降低和吉非替尼。此外，尽管在多次使用利福平的情况下，乐伐替尼的Cmax基本上没有变化，但是在利福平存在的情况下服用伊马替尼，尼洛替尼和吉非替尼后，其他TKI的Cmax降低了54-65％。 服用利福平后，乐伐替尼代谢产物的水平略有增加；但是，由于两个原因，这不太可能改变乐伐替尼的药理作用。首先，乐伐替尼的活性至少比其代谢产物高20倍。

　　乐伐替尼对VEGF驱动的人脐静脉内皮细胞增殖的半数抑制浓度（IC50）值为3.4 nmol / L（95％CI 1.4–8.4 nmol / L），而M1的IC50值为57 nmol / L。 M2为250 nmol / L，M3为230 nmol / L。此外，如本研究中所示，乐伐替尼的暴露量显着大于代谢产物的暴露量。因此，乐伐替尼代谢产物变化的净效应对VEGF介导的效应无影响。 这项研究的安全性数据表明，当单独向健康受试者或与单剂量和多剂量利福平联用时，单剂量甲磺酸仑伐替尼（24mg）具有可接受的安全性。任何剂量组合均无临床上显着的安全性或实验室变化。轻度或中度头痛和胃肠道毒性是最常见的TEAE。

　　这项研究的结果表明，当每天多次服用利福平的甲磺酸乐伐替尼时，健康志愿者对游离乐伐替尼的暴露符合生物等效性的预定CI。因此，在将乐伐替尼mesylate与有效的CYP3A4和P-gp诱导剂并用后，乐伐替尼的暴露在临床上不会发生重要的改变。尽管评估氧化代谢作用的体外研究发现CYP3A4是参与乐伐替尼代谢的主要CYP，但该体内研究表明乐伐替尼暴露于利福平的影响很小，这表明CYP3A4（和其他CYP450）介导的代谢似乎最少参与乐伐替尼代谢/总清除率，与另一项使用酮康唑抑制CYP3A4的临床研究中观察到的结果一致。如果您有需要购买仿制药版本的乐伐替尼，可添加下方微信。