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奥希替尼9291组合用药的耐药性

时间:2020-12-04 09:56 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的引入显着改善了患有EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的预后。第二代T790M突变代表了对第一代和第二代EGFR TKI产生抗性的常见机制。奥希替尼9291是旨在靶向EGFR致敏突变和T790M的第三代TKI,最初被批准用于治疗EGFR TKI治疗后进展中的EGFR T790M突变阳性NSCLC患者。

奥希替尼9291

  FLAURA研究表明,EGFR的一线治疗与第一代EGFR-TKI相比,具有奥希替尼9291的突变患者显着提高了无进展生存期(PFS),因此在这种情况下也获得了批准。此外,奥希替尼显示出显着的中枢神经系统(CNS)活动和良好的安全性。目前的综述集中在奥希替尼的临床发展,接受奥希替尼的患者中确定的获得性耐药机制以及目前正在评估的克服耐药性的策略。

  TATTON是一项Ib期研究,根据获得的耐药机制探索不同的奥西替尼组合。它对患有MET阳性肿瘤的患者奥希替尼和MET抑制剂savolitinib进行了评估,对那些患有KRAS突变的患者,奥希替尼和程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂durvalumab进行了评估。未发现分子改变的患者。savolitinib和奥希替尼的组合在包括EGFR突变型肺癌,T790M阴性,并由MET驱动的获得性耐药的两名患者中进行了研究在使用第一代或第二代EGFR TKI进行治疗后扩增,以及经奥希替尼或另一种实验性第三代EGFR TKI治疗后由MET扩增驱动的获得性耐药的EGFR突变型肺癌患者。在接受过第一代或第二代EGFR TKI的46例患者中,用奥希替尼加savolitinib治疗的ORR为52%,而在48例MET阳性的奥希替尼治疗后疾病进展的患者中,ORR为28% ,中位反应时间为9.7个月。在KRAS中评估了奥希替尼和selumetinib的三种不同时间表突变的患者:两个患者连续服用奥希替尼,并与savolitinib联用,剂量为每天两次25 mg或每天两次50 mg。第三个方案在每周的第一天和第四天每天两次,以75 mg的剂量评估奥希替尼和selumetinib的组合。先前接受过奥希替尼治疗的患者的ORR为17%。在剂量扩大阶段,采用逐步间歇治疗方案。注册的ORR为23%。最后,由于在38%的登记患者中观察到类似间质性肺病(ILD)的事件的高发生率,杜拉马单抗和奥希替尼的组合被过早停用。

  尽管奥希替尼在未经EGFR突变的NSCLC患者中具有令人印象深刻的疗效,但可能会发生包括SRC家族激酶(SFKs),粘着斑激酶(FAK)在内的代偿信号通路的激活以及受体酪氨酸激酶(RTKs)的上调,因此导致奥希替尼耐药。微信扫描下方二维码了解更多:

奥希替尼


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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