EGFR突变基因型影响泰瑞沙/奥希替尼疗效和耐药机制

　　泰瑞沙奥希替尼是一种有效的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在晚期EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）（包括具有T790M耐药性突变的那些）中具有强大的活性。然而，观察到广泛的患者间差异。这项研究旨在评估EGFR突变基因型是否影响接受泰瑞沙治疗的T790M阳性NSCLC患者的临床结局和耐药机制。

　　我们研究所筛选了所有接受奥希替尼治疗的非小细胞肺癌患者。我们纳入了具有已知EGFR突变基因型和T790M阳性的患者。评估并比较了不同EGFR基因型之间的临床结果，包括客观缓解率（ORR），临床受益率（CBR），无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。对接受奥希替尼治疗后进行了下一代测序测试或肿瘤活检的患者进行了耐药机制分析。

　　结果

　　在携带EGFR外显子19缺失（19Del，n = 136），L858R（n = 93）和罕见突变（n = 6）的患者中，ORR，CBR，PFS和OS均无显着差异。然而，具有从E746开始缺失的肿瘤的一部分（ΔE746，n = 98），而非非ΔE746肿瘤（n = 38），其临床结局优于L858R肿瘤（n = 93）。在19Del（n = 56）和L858R肿瘤（n = 33）之间，在奥希替尼治疗后T790M丢失和C797S获取的频率相似。但是，与L858R肿瘤（n = 33）相比，那些具有19DelΔE746亚型（n = 40）的肿瘤具有更高的频率，而非ΔE746亚型（n = 16）具有相似的获得性C797S突变的频率。对我们的队列和公共队列的综合分析证实了这些发现。

　　结论

　　我们的发现表明，T790M阳性患者的EGFR19Del亚型会影响临床结果和对奥希替尼的耐药机制。识别出治疗效果相对较差的患者可能有助于为这些患者建立新的治疗方法。

　　奥希替尼是一种有效的第三代EGFRTKI，在晚期EGFR突变的NSCLC中具有强大的活性，包括具有T790M耐药性突变的NSCLC。尽管在先前的研究中已确定EGFR突变类型或亚型之间对较早代EGFRTKIs的治疗反应和获得性耐药机制不同，但很少有人全面检查过EGFR对奥希替尼的敏感性和耐药机制是否存在差异T790M突变的情况下选择-突变基因型。因此，进行这项研究的目的是评估特别接受奥希替尼治疗并具有不同EGFR突变类型和亚型的T790M阳性NSCLC患者之间临床结局和耐药机制的差异。

　　在这项研究中，我们未发现携带EGFR的T790M阳性NSCLC患者与携带L858R或罕见突变的患者相比，19Del突变对奥希替尼的治疗反应或生存获益明显更好。但是，我们确实观察到，使用奥希替尼治疗的19Del突变患者（ΔE746）的亚临床疗效优于L858R突变患者。我们的研究还发现，与L858R肿瘤相比，在对奥希替尼产生耐药性的情况下，ΔE746肿瘤的发生率更高，而非ΔE746肿瘤的获得性C797S突变比例相似。据我们所知，这是迄今为止第一个研究19Del变体对T790M阳性NSCLC中奥希替尼治疗结果的临床影响的研究，也是第一个根据19Del变体比较奥希替尼耐药机制的分析。

　　事实上，一些关键的研究表明，在所获取T790M突变的存在，患者携带EGFR19Del突变具有比携带L858R有显著更高的响应和更长的PFS。我们的分析还观察到了用奥希替尼治疗的EGFRT790M突变患者的这种关联。与这些研究结果，但是，也有一些研究显示，在这两种EGFR突变类型中，PFS和OS有显著差异。这些矛盾的结果可能部分归因于这些研究之间临床病理特征和既往治疗史的差异。在我们的研究中，我们观察到只有一位患者在接受奥希替尼治疗之前接受了阿法替尼。微信扫描下方二维码了解更多：