白屈菜碱的治疗增强了乐伐替尼/乐卫玛对肝癌细胞的凋亡作用

　　背景:　　

　　乐伐替尼（乐卫玛）是一种新批准的治疗晚期肝细胞癌的分子靶向药物。但是，这种治疗的高额费用给病人和整个公共卫生系统造成了巨大的经济负担。因此，迫切需要开发新的策略来增强乐伐替尼（乐卫玛）的抗肿瘤作用。　　

　　方法:　　

　　采用3-[4，5-二甲基-2-噻唑基]-2，5-二苯-2-h-四唑溴化铵(MTT)法检测白屈菜碱或/和莱瓦替尼对HCC细胞系MHCC97-H和LM-3的抗肿瘤作用。在体内研究中，还测定了对裸鼠皮下或肝内肿瘤生长的影响。定量聚合酶链反应或Westernblot检测上皮间充质转化(EMT)相关因子mRNA水平。　　

　　结果:　　

　　在本研究中，我们发现白屈菜碱的治疗增强了乐伐替尼（乐卫玛）对肝癌细胞的凋亡作用，促进了裸鼠肝癌的体内生长。机制上，白菜碱治疗增加了上皮指标E-cadherin的表达，而降低了间质指标N-cadherin和Vimentin的表达。这些发现表明白屈菜碱限制了肝癌细胞的EMT。　　

　　结论:　

　　白屈菜碱可抑制EMT过程，增强乐伐替尼（乐卫玛）对肝癌细胞的抗肿瘤作用。　　

　　目前，尚没有准确的方法来预测分子靶向治疗的中晚期HCC患者的预后。以前，索拉非尼是唯一的针对HCC.的分子靶向治疗方案。随着转化研究的进展，新的分子靶向药物(如regorafenib)逐渐在临床应用。乐伐替尼（乐卫玛）是一种最近被批准的药物。不幸的是，在HCC患者中，每一种药物都需要高剂量才能达到即使是有限的肿瘤消退。因此，研究分子靶向药物耐药的详细机制，以及开发有前景的策略以减少其有效剂量是有必要的。在本研究中，我们发现白屈菜碱治疗可以增强乐伐替尼（乐卫玛）对肝癌细胞的抗肿瘤作用。　　

　　白屈菜碱或乐伐替尼（乐卫玛）对非肿瘤L-02细胞的作用也进行了检测。此外，研究人员还在免疫系统正常的小鼠身上测试了该药的效果。在免疫正常的小鼠体内，人类肿瘤不能形成肿瘤组织。因此，用小鼠肝癌细胞在免疫正常小鼠中建立肿瘤组织。结果表明，乐伐替尼（乐卫玛）能抑制H22细胞皮下肿瘤的形成。然而，其抗肿瘤活性比在人肝癌细胞中观察到的要弱。白屈菜碱增强了乐伐替尼（乐卫玛）抑制H22细胞皮下肿瘤形成的能力。这可能归因于小鼠来源的各种乐伐替尼（乐卫玛）靶点(如VEGFR或c-Kit)与人类来源的乐伐替尼（乐卫玛）靶点(如VEGFR或c-Kit)的相似性。　

　　在HCC患者中，EMT是一个重要的细胞过程，与预后不良有关，并介导转移。在这个过程中，细胞黏附相关蛋白下调，而间充质相关蛋白上调。这些作用导致细胞极性的丧失和抗肿瘤药物的不敏感性。已证明，EMT是导致索拉非尼耐药发展的关键因素。因此，阻断EMT过程是提高HCC细胞对分子靶向药物敏感性的一种有前景的策略。在本研究中，我们观察到白屈菜碱通过调节其关键调节因子限制了EMT。此外，白屈菜碱通过以下机制发挥抗肿瘤作用:(1)降低端粒长度；(2)抑制肿瘤坏死因子-α/核因子-κB通路；(3)诱导有丝分裂滑脱和凋亡样死亡；或(4)抑制整合素连接激酶/PINCH/ar-parvin复合物的形成。本研究的结果扩展了我们对白屈菜碱的认识，并为研究和开发新的肝癌治疗策略提供了有用的数据。　

　　此外，从天然产物中获得的次生代谢物的生物多样性为我们提供了新的药物制剂，以及化学合成和结构修饰的新选择。白屈菜碱具有多种抗肿瘤作用机制:(1)诱导caspase依赖性或非依赖性细胞死亡；(2)调节端粒长度；(3)抑制NF-κB通路；(4)诱导人类癌细胞有丝分裂滑脱和凋亡样死亡。在本研究中，我们观察了白屈菜碱在治疗中晚期HCC中的潜在应用。为了检测白屈菜碱的体内活性，我们建立了两种HCC体内生长模型，即皮下肿瘤模型和肝内肿瘤模型。将MHCC97-H细胞注入裸鼠肝脏，形成肝内肿瘤组织，模拟肝内肝癌细胞生长。该模型是一种准确的工具，可用于hcc相关研究和评估抗hcc治疗。详情请扫码咨询：