如何改善乐伐替尼/仑伐替尼的治疗反应

　　尽管乐伐替尼（仑伐替尼）已成为肝细胞癌（HCC）的标准疗法，但不良事件（AEs）的高发生率仍然是一个问题。这项研究旨在阐明仑伐替尼的AEs和仑伐替尼连续5天/连续2天（即周末停用策略）的治疗效果。方法：我们回顾性评估了仑伐替尼治疗的135例患者的治疗效果和AE，以及采用周末休假策略治疗的30例患者的耐受性和疗效。

　　我们还使用小鼠肝癌模型评估了仑伐替尼诱导的肿瘤和健康器官中的血管变化。结果：≥3级和≥3级AE的发生率分别为82.1％和49.6％。疲劳是最重要的AE，因为它导致剂量减少和停药。在接受仑伐替尼周末休假的30例患者中，有66.7％耐受AE。尽管有80.8％的患者在降低剂量后显示出进展，但在周末停用仑伐替尼后，有61.5％的患者的治疗反应有所改善。值得注意的是，周末休假给药显着延长了给药时间和生存期（p<0.001和p<0.05）。小鼠肝癌模型显示，周末休假给药有助于器官血管的恢复。

　　结论：周末停用仑伐替尼可用于恢复对AE的治疗反应和耐受性。

　　乐伐替尼是美国，欧洲联盟（EU）和亚洲国家/地区批准用于不可切除的HCC的一线药物之一。REFLECT III期临床试验显示，在总生存率（OS）方面，乐伐替尼不逊于索拉非尼，但无进展生存期（PFS），进展时间和客观缓解率（ORR）存在显着差异。尽管MTA对晚期肝癌具有明显的治疗益处，但不良事件（AE）的高发生率目前限制了其应用。接受索拉非尼或lenvatinib治疗的患者中约有80％–90％出现一定程度的AE，而发生3级AE的患者中有50％以上需要减少剂量或终止治疗。因此，MTA诱导的不良事件的管理对其长期管理至关重要。

　　乐伐替尼引起的疲劳是临床上最关键的AE。任何等级和≥3级的疲劳发生率分别为53.1％和16.0％。根据以往的报道，我们评估患者的游离T4水平，促甲状腺激素（TSH），皮质醇和碘化乙酰胆碱（ACTH）。在135例患者中，有118例在治疗前后评估了甲状腺功能。总体上，经过乐伐替尼治疗后，有12％的患者表现出游离T4水平降低，提示甲减。同时，60％的患者显示TSH水平升高，提示亚临床甲状腺功能减退症。关于肾上腺功能，在治疗前后对31例患者进行了评估。乐伐替尼治疗前无患者血清皮质醇水平低于标准值。有39％的患者治疗后皮质醇水平降低。我们发现疲劳与亚临床甲状腺功能减退症之间存在显着相关性。相反，疲劳与ACTH水平升高之间没有显着相关性。

　　这项研究中，我们证实了疲劳是导致肝癌患者中停用乐伐替尼治疗最重要的AE。小鼠肝癌原位模型显示，乐伐替尼治疗不仅可以减少肿瘤的脉管系统，还可以减少甲状腺和肾上腺的脉管系统。我们提出了乐伐替尼的周末休假时间表，以管理乐伐替尼诱导的AE，同时保持治疗效果。在使用周末休假策略治疗的患者中，有66.7％的患者能够继续发展而不会出现无法忍受的AE。

　　此外，使用原始剂量转为周末休药方案的患者中有61.5％经历了治疗反应。乐伐替尼的周末休药方案也显着延长了乐伐替尼治疗的HCC患者的给药时间和生存时间。最后，小鼠肝癌原位模型显示，周末关闭方案休假两天可使甲状腺和肾上腺的脉管系统恢复，这可能有助于改善对乐伐替尼诱导的AE的耐受性。微信扫描下方二维码了解更多：