乐伐替尼/乐卫玛联合伊维莫司治疗

　　在转移性肾细胞癌(mRCC)的治疗中，多激酶抑制剂(MKI)和哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)抑制剂通过减少血管生成和肿瘤生长延长无进展(PFS)和总生存(OS)。在这方面，MKI乐伐替尼和mTOR抑制剂everolimus单独使用时被证明是有效的，但当它们联合使用时效果更好。最近，这两种药物被纳入临床试验，形成了治疗mRCC的国际临床指南。　　

　　2016年5月，美国食品和药物管理局(FDA)批准乐伐替尼与依维莫司联合用于治疗晚期肾细胞癌，此前曾进行过一次抗血管生成治疗。乐伐替尼和everolimus治疗mRCC的一个主要问题是严重的不良事件(AE)的动脉高血压。伊维莫司联合乐伐替尼治疗期间，42%的患者出现高血压，仅伊维莫司治疗10%，仅乐伐替尼治疗48%出现高血压。乐伐替尼带有高血压、心衰和其他不良事件的警告和预防措施。因此，对患者进行仔细的监测是必要的。　　

　　血管生成在肾细胞癌(RCC)的肿瘤生长和转移过程中起着重要作用。新生血管生成过程对肿瘤的生长和进展至关重要，是肿瘤治疗的重要靶点。　　

　　近年来，人们通过制定调控相关信号通路异常的策略来预防肿瘤诱导的血管生成。现在，这些血管生成信号通路的抑制剂是可用的，可以作为治疗RCC的药物。最常用的两个代表是多激酶抑制剂(MKI)乐伐替尼和mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶点)抑制剂everolimus。

　　这两种药物已经在临床试验中进行了广泛的试验，证实了单药伊维莫司延长了晚期RCC患者的无进展生存期(PFS)，同时伊维莫司和乐伐替尼联合改善了PFS和总生存期(OS)。因此，美国食品和药物管理局(FDA)批准乐伐替尼和everolimus联合治疗转移性RCC(mRCC)。无论先前是否进行过抗血管生成治疗，伊维莫司也可用于mRCC的疾病进展治疗。　　

　　然而，这两种药物都有副作用。美国食品和药物管理局列出了使用伊维莫司和莱瓦替尼联合治疗的各种严重不良事件(AE)。它们包括高血压、恶心和呕吐、食欲下降、体重减轻、腹泻或腹痛、呼吸困难、咳嗽、口炎、蛋白尿、出血性事件、关节和肌肉疼痛、疲劳、水肿和皮疹。尤其要强调高血压。　　

　　高血压是伊维莫司和乐伐替尼联合治疗的常见AE(43%)，而仅伊维莫司和乐伐替尼联合治疗的患者中，分别有10%和48%出现高血压。因此，FDA将高血压列为乐伐替尼的AE，并建议在使用乐伐替尼治疗前控制血压，当出现3级高血压时停止使用乐伐替尼，尽管最佳降压药是。最后，有一个FDA预防措施，停止乐伐替尼，以防危及生命的高血压。　　

　　高血压分为不同级别。2级高血压病情严重，3级高血压对患者构成严重威胁。联合治疗组29%的患者收缩压≥160mmHg，21%的患者舒张压≥100mmHg(2级高血压)。13%接受联合治疗的患者出现3级高血压，而仅接受伊维莫司治疗的患者中有2%出现3级高血压。　　

　　多激酶和mTOR抑制新血管生成和肿瘤生长信号通路，显著并有效改善mRCC的PFS和OS。不幸的是，这些药剂与许多AE有关。动脉高血压是乐伐替尼（乐卫玛）和everolimus联合治疗中常见的、潜在的严重共病甚至致命的AE。乐伐替尼/everolimus治疗mRCC的发病机制是多因素的。　　

　　目前，在绝症患者抗高血压治疗的策略mRCC符合一般支持心血管降压策略和研究表明，与任何antihypertensivaco-treatment不降低抗肿瘤活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)舒尼替。这里的问题是关于高血压负面影响的传统心血管预测因子是否与高血压mRCC亚组的onco-cardiological患者相关，因为mRCC组的5年生存率与其他高血压患者组相比非常低。　　

　　RCC用多激酶和mTOR抑制剂治疗的高血压与其他形式的高血压在许多方面不同。多种治疗特异性致病因素可能成为未来降压治疗的潜在选择性靶点。另一个未来的策略可能是开发高特异性和敏感性的工具，用于预测RCC患者使用多激酶和mTOR抑制剂治疗的严重高血压的风险。在开始使用多激酶和mTOR抑制剂治疗之前，可能容易发展为严重高血压的患者可以从抗高血压治疗中获益。　　

　　与一氧化氮供体联合治疗抗vegf抗体诱发的高血压明显降低，并可诱导血管舒张。未来的研究需要阐明是否有可能设计新的多激酶/mTOR或其他信号通路抑制剂，以改善mRCC的PFS和OS，而不引起动脉高血压和其他与发病率和死亡率增加相关的AE。多激酶/mTOR抑制剂治疗与明显性动脉高血压治疗的净效果是否有利于抗癌治疗，主要取决于高血压的严重程度和抗高血压治疗的效果，需要对每个患者进行临床评估。详情请扫码咨询：