奥希替尼9291的耐药突变

　　奥希替尼9291是不可逆的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，对患有EGFR致癌基因的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有高选择性的EGFR激活突变以及EGFRT790M突变瘾。尽管已证实9291在第一线和第二线治疗中具有疗效，但患者不可避免地会产生耐药性，除针对选定个体的化学疗法和局部消融疗法外，迄今为止尚无其他明确的治疗选择。来自重复血浆基因分型分析的数据突出显示了在第一线与第二线中使用9291时耐药机制的频率和优势机制的差异，这是选择压力和克隆进化差异的根本原因。

　　这篇综述总结了晚期EGFR突变的NSCLC，包括MET / HER2患者对9291耐药的分子机制。

　　在国际1/2期AURA试验中首次证明了9291治疗在先行EGFR-TKI治疗期间经历疾病进展的晚期EGFR突变的NSCLC患者的临床疗效。在这项研究中，9291在具有中央确认的T790M突变（n = 127）的患者中获得了61％的ORR（95％置信区间[CI]：52–70）。在同一人群中，PFS的中位数为9.6个月（95％CI：8.3到未达到），未来试验的推荐剂量定为80 mg /天。随后的AURA 2期扩展研究和开放标签的2 AURA2期试验证实了9291作为EGFR-TKI后治疗EGFR患者的安全性和有效性T790M突变的NSCLC突变。

　　在国际随机3期AURA3试验中对9291进行了进一步研究，该试验比较了该化合物与先前接受EGFR-TKI治疗后进展的EGFR T790M阳性NSCLC患者的铂-培美曲塞联合化疗。接受9291治疗的患者的中位PFS高于接受铂类化疗的患者的中位PFS（10.1 vs 4.4个月，危险比[HR]：0.30； 95％CI：0.23-0.41，P <0.001）。此外，9291的ORR为71％，而铂类化疗的ORR为31％（P <0.001）。值得注意的是，9291的治疗耐受性也很好，与化疗组相比，三级不良反应的发生率更低（23％比47％）。预先计划的AURA和AURA2试验汇总分析的长期随访数据证实了9291在T790M阳性EGFR-TKI预处理患者中的疗效。中位总生存期（OS）为26.8个月（95％CI：24.0-29.1个月），而12个月生存率为80％。这些惊人的结果导致食品和药物管理局（FDA）批准9291用于治疗转移性EGFR突变的NSCLC患者，该患者在先前的EGFR-TKI治疗进展后获得了T790M突变。

　　在存在T790M二级突变的情况下，奥希替尼9291作为抢救疗法显示出令人印象深刻的临床结果，研究了奥西替尼的一线治疗，以试图避免这种获得性耐药。FLAURA 3期试验直接比较的有效性和在556名先前未经治疗的患者的标准第一代EGFR-TKI的（吉非替尼或埃罗替尼）奥希替尼的安全与先进，EGFR突变阳性的非小细胞肺癌。在这项随机，双盲研究中，所有入组患者的基线肿瘤组织样本均具有外显子19缺失或L858R突变。与第一代EGFR-TKIs治疗相比，主要研究终点（研究者评估的PFS）与第一代EGFR-TKIs治疗相比显着更长（18.9个月对10.2个月，HR：0.46，95％CI：0.37-0.57；P <0.0001）。

　　ORR方面无显着差异报道（奥希替尼和标准EGFR-TKI治疗分别为80％和76％，但在中期分析中，尽管只有25％成熟，但显示出OS改善的早期趋势，与标准EGFR-TKI治疗相比，使用奥希替尼9291治疗后死亡风险降低了37％（HR：0.63; 95％CI：0.45-0.88，P = 0.0068）。此外，与第一代EGFR-TKIs相比，奥希替尼具有更好的耐受性，具有更少的3级或更高的不良反应（34％比45％）。鉴于这些结果，无论其T790M状态如何，奥希替尼已被推进一线治疗具有激活EGFR突变的晚期或转移性NSCLC患者。微信扫描下方二维码了解更多：