乐伐替尼/仑伐替尼联用替莫唑胺

　　在此1b期研究中，在28天的周期中，逐渐增加剂量的乐伐替尼（仑伐替尼）（每天一次）和替莫唑胺（TMZ）（第1-5天）治疗了4期或不可切除的3期黑色素瘤患者，以确定最大耐受剂量（ MTD）的组合。在32位接受治疗的患者中，有1位发生了限剂量毒性反应（DL1）；未达到MTD。给予的最高剂量为乐伐替尼 24 mg + 替莫唑胺 150 mg / m2。常见的与治疗有关的AE包括疲劳（56.3％），高血压（53.1％）和蛋白尿（46.9％）。总体客观缓解率为18.8％（6例患者），全部为局部缓解；（DL1，n= 1； DL3，n= 5）。在28.1％的患者中观察到稳定疾病（SD）≥16周（DL1和DL2，n= 1； DL3，n= 7）；SD≥23周的患者占12.5％。乐伐替尼的单剂量和重复剂量药代动力学在整个周期中以及同时使用替莫唑胺时具有可比性。

　　结论：乐伐替尼 24 mg / day + TMZ 150 mg / m2/ day（1-5天）显示出适度的临床活动，可接受的安全性，并且在该患者组中服用时并未恶化乐伐替尼或替莫唑胺相关的毒性。乐伐替尼（E7080）是VEGF受体（VEGFR）1-3，FGF受体（FGFR）1-4，PDGF受体（PDGFR）-α，RET和KIT原癌基因的口服活性多激酶抑制剂。

　　在第1周阶段的研究中，显示出乐伐替尼在固体肿瘤的患者的抗肿瘤活性以最大耐受剂量25mg /天的（MTD）。替莫唑胺是一种口服化学治疗剂，在达黑素瘤中显示出应答和与达卡巴嗪相似的功效，但它也能够穿越血脑屏障，在治疗脑黑色素瘤患者中可能发挥作用转移。替莫唑胺通过非酶pH依赖性水解代谢，因此，药物与药物相互作用的可能性较低。

　　乐伐替尼和替莫唑胺的联合治疗在晚期黑色素瘤患者中通常具有可接受的毒性谱，并且以DL3的最高水平给药，而乐伐替尼或替莫唑胺相关的毒性没有明显恶化。研究人员认为与研究药物相关的常见的治疗紧急不良事件（TEAE）包括疲劳，高血压，蛋白尿，甲状腺功能减退和厌食症。在这项联合研究中，几种TEAE的发生率（包括甲状腺功能减退症和血小板减少症（分别为46.9％））比单独使用乐伐替尼的研究中发生率更高（分别为15.6％和13.0％）。这种差异可能是由于联合治疗（乐伐替尼加替莫唑胺）或仅是替莫唑胺引起的。

　　替莫唑胺具有与目前的护理标准达卡巴嗪相似的安全性和有效性。在转移性黑色素瘤治疗中添加替莫唑胺的好处可能是它能够穿过血脑屏障。在转移性黑色素瘤患者中，单药替莫唑胺与0％至29％的缓解率相关。与干扰素α联合使用时，已报告了13％至23％的缓解率。一项未经对照的2期替莫唑胺联合索拉非尼的研究也证明了替莫唑胺初治的黑色素瘤患者（包括脑转移患者）的活性。

　　在替莫唑胺和乐伐替尼联合治疗的当前研究中，我们观察到PR的总体总体疗效最佳，占总人口的28.1％，SD≥16周。此外，DL3中有4例患者的SD≥23周。无法评估或审查4名患者的最佳总体反应。

　　总体而言，在我们对药代动力学参数的分析中，我们发现，乐伐替尼的单剂量和重复剂量药代动力学在整个周期以及与替莫唑胺给药同时具有可比性。乐伐替尼的t1/2，tmax和CL / F的估计与乐伐替尼或替莫唑胺的剂量无关。乐伐替尼24 mg与替莫唑胺联用的药代动力学与将乐伐替尼作为单药给予的观察到的药动学相当，并且没有证据表明反复单独使用乐伐替尼或与替莫唑胺联用会产生积聚。微信扫描下方二维码了解更多：