乐伐替尼7080的临床用途

　　乐伐替尼7080是一种新兴的多激酶抑制剂，具有优先的抗血管生成活性，已显示出在治疗肾细胞癌，分化型甲状腺癌和肝细胞癌中的功效。它抑制血管内皮生长因子受体家族（VEGFR1-3），成纤维细胞生长因子受体家族（FGFR1-4），血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα），酪氨酸激酶受体（KIT）并在转染过程中重排受体（ RET）。在这篇综述中，我们评估了乐伐替尼7080从板凳到床边的发展。此外，还介绍并讨论了临床前体外和体内数据以及乐伐替尼7080在临床中的功效和毒性结果。

　　乐伐替尼7080抑制许多与肿瘤内外新血管形成有关的蛋白质，其作用机制使其成为具有相同生物学模式的不同肿瘤的合适治疗方法。乐伐替尼7080的抗肿瘤活性已通过体外和体内模型与不同方法进行了研究。乐伐替尼7080对多种肿瘤均有效。以肿瘤缩小来衡量的抗肿瘤活性与肿瘤血管形成的程度（血管评分）严格相关。Matsui等人在2008年进行了评估乐伐替尼7080药效学活性的开创性工作。

　　结果表明，它在体外抑制人脐血管内皮细胞（HUVEC）中的干细胞因子（SCF）和VEGF诱导的管形成，并且还抑制KIT和激酶插入域受体（KDR）的磷酸化）在小细胞肺癌细胞中。此外，乐伐替尼7080通过抑制KIT和VEGFR信号传导减少了小鼠的肿瘤生长。在乳腺癌和黑色素瘤中，乐伐替尼能够通过VEGFR2和VEGFR3抑制作用在体外和体内减少增殖，血管生成和淋巴管生成，从而获得类似的结果。特别地，在异种移植模型中，在原发肿瘤和转移性结节中都记录到微血管密度的强烈降低。

　　随后进行了一项研究，以研究乐伐替尼7080在三株EGFR野生型肺癌细胞中的治疗效果，然后在SCID小鼠中进行研究：该药物在体外抑制血管生成过程和缩小肿瘤转移方面显示出良好的疗效。导致小鼠模型的生存期延长。考虑到，尽管最近在突变人群中使用EGFR抑制剂改善了肺癌治疗，但EGFR野生型受试者的预后仍然很差，在这些临床前实验中获得的结果令人鼓舞。

　　在2011年进行的一项研究：体外研究中，还评估了乐伐替尼7080的临床前活性，但未对四种肉瘤细胞系显示抗肿瘤活性。然而，在异种移植模型中肿瘤血管收缩明显。

　　Glen等率先对源自患者的黑色素瘤，前列腺癌，结直肠癌和骨肉瘤等细胞系进行了实验。与Wiegering等相似，他们证明了乐伐替尼7080在体外或体内均不直接影响肿瘤细胞的增殖。相反，与对照组相比，该药物通过降低治疗小鼠的毛细血管密度和肿瘤体积来延迟肿瘤的生长。在任何情况下，VEGFR信号的抑制对于获得这种效果都是至关重要的。近年来发表的临床前研究扩大了乐伐替尼7080在胃癌，胰腺癌，卵巢癌，胶质母细胞瘤和子宫内膜癌中的抗肿瘤特性的研究。

　　乐伐替尼7080已被证明对甲状腺癌特别有效。2015年2月，它获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准用于分化型甲状腺癌（DTC）的治疗。在我国，乐伐替尼7080获批了肝癌适应症，而且是晚期肝癌患者的一线用药。微信扫描下方二维码了解更多：