克服泰瑞沙/奥西替尼耐药性的治疗策略

　　尽管使用奥西替尼（泰瑞沙）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中获得了令人鼓舞的结果，但由于治疗选择压力和NSCLC固有的异质性，最终产生了耐药性。多种耐药机制的患者内部异质性和共现性构成了开发有效的治疗策略以抵消肿瘤进展的主要挑战。值得注意的是，致癌基因介导的NSCLC的克隆进化可在空间（原发肿瘤和转移之间）和时间（治疗失败后）中引起不同的分子畸变，从而导致分子耐药机制的复杂性。

　　在奥西替尼治疗期间T790M突变的丢失通常与治疗失败有关。在这种情况下，在原始驱动EGFR突变的情况下，对第一代EGFR-TKIs患者进行再治疗可能是可行的。然而，正如其他作者所报道的那样，T790M的丧失可能伴随着其他抗性机制的出现，例如MET扩增和KRAS突变-第一代EGFR-TKIs无效的情况。

　　鉴于EGFRC797S是T790M阳性奥西替尼耐药的NSCLC患者最常见的三级突变，克服这一突变是许多研究的重点。为此，已经开发出第四代EGFR-TKI，以成功靶向C797S突变型EGFR。其中，EAI045是EGFR变构抑制剂，与抗EGFR抗体西妥昔单抗联合使用时，已显示出对C797S-T790M-L858R三重突变细胞的功效。然而，这是不针对C796S-T790M-ex19del三重突变体细胞有效，由于在变构袋其不同结构与C797S-T790M-L858R变体进行比较。

　　最近发现，新型EGFR变构抑制剂JBJ-04-125-02在体内外均能抑制EGFR C797S-T790M-L858R信号传导，而JBJ-04-125-02与奥西替尼的组合比任一个单独的代理。布加替尼是一种新型的双靶ALK-EGFR抑制剂，已在体外和体内有效对抗C797S-T790M-ex19del三重突变细胞。另一项研究还表明，布加替尼，奥西替尼和血管内皮生长因子的组合（VEGF）抑制剂贝伐单抗可以对抗肺腺癌与有效的三重L858R-T790M顺C797SEGFR突变。在罕见的情况下与EGFR激活突变同时存在的EGFR二级突变，例如L718Q和L844V，临床前研究表明，在不存在T790M突变的情况下，阿法替尼和吉非替尼有效。同样，临床前研究表明，继发性EGFRL718V突变赋予了对奥西替尼耐药性，但保留了对EGFR抑制剂阿法替尼的敏感性。

　　考虑到对奥西替尼的抗药性通常涉及多种机制，例如激活其他细胞途径或异常的下游信号传导，目前正在广泛研究基于奥西替尼的联合疗法。已在EGFR突变的NSCLC临床前模型中研究了奥西替尼与培美曲塞或顺铂的组合。此外，初步结果表明，在EGFR-TKI预处理患者中，奥西替尼治疗中铂类化疗的耐受性良好。考虑到在EGFR突变型NSCLC患者的一线治疗中，对第一代TKIs加用化疗后获得的OS阳性结果，需要在同一临床环境中进行99项随机试验，探讨奥西替尼联合化疗。

　　MET扩增/突变是对奥西替尼的常见旁路耐药机制，并且已发现将c-Met抑制剂（如克唑替尼）与奥西替尼联合使用可有效治疗具有MET扩增的耐奥西替尼的EGFR突变EGFR突变NSCLC患者。据报道，一位患者在克唑替尼治疗后同时发生继发MET突变后，从奥西替尼和卡博替尼的组合中获得临床益处。临床前证据表明，MEK抑制剂selumetinib与奥西替尼的组合可作为预防奥西替尼耐药的策略。此外，在Suzawa等的最新论文中，克唑替尼和奥西替尼的组合是一种成功的治疗策略，可解决一名EGFRL858R + T790M突变患者中出现的获得性MET外显子14跳跃。微信扫描下方二维码了解更多：