奥希替尼9291在难以治疗人群中的临床效益

　　尽管将EGFR-TKIs引入非小细胞肺癌治疗范式改善了患者的临床疗效，但这些药物与几种adr相关，尤其是腹泻和皮疹。然而，最近的一项网络荟萃分析表明，与其他EGFR-TKIs相比，奥希替尼（9291）提供了更好的受益-风险分析。　　

　　目前的分析是在日本上市批准时开始的CEI，用于在EGFR-TKI治疗后进展的二线或晚期患者。CEI旨在评估实际使用奥希替尼（9291）期间的不良反应，并研究影响奥希替尼（9291）安全性和疗效结果的因素。中位观察期~1年，该CEI中adr的发生率为58.1%。这是低于日本分组人口的发病率报道第三阶段AURA3研究奥希替尼（9291）治疗的平均持续时间为9.95个月后，在39个病人(95.1%)接受奥希替尼（9291）和22名患者(100%)接受platinum-pemetrexed报道至少1AE被认为可能与治疗。　

　　然而，在AURA3亚研究中，患者人数很少(n=41和22，分别)。根据日本监管机构的要求，为该CEI定义的重要确定风险的发生率与AURA3中报告的相似或略低。在本次CEI中，血毒性、ILD、肝脏疾病和QT延长的发生率分别为11.4、6.8、5.9和1.3%。在AURA3组，血毒性、ILD、肝功能障碍和QT延长的发生率分别为4.9-12.2、7.3、12.2和2.4%。　　

　　同样，必须记住，我们的研究是一个大型的，真实世界的研究，而不是一个对照临床试验。然而，与ASTRIS在>3000名非小细胞肺癌患者中观察到的安全性结果相比，CEI耐受性也相似，没有观察到新的安全性信号。在CEI中ADRs导致死亡的发生率为1.5%，而在ASTRIS中AEs导致死亡的发生率为4.9%。CEI患者中有6.8例出现不良反应，QT间期延长，1.3%出现不良反应。在ASTRIS中，分别有0.9和2.5%的患者报道了发生在ILD和QT间期延长的AEs。　　

　　egfr-tki相关性ILD的形成是使用第一代药物时常见的临床问题，据报道日本患者的敏感性更高。在本分析中，与奥希替尼（9291）相关的ILD率为6.8%，而由ILD导致的死亡发生率为0.8%(占ILD人群的11.8%)。在吉非替尼、埃罗替尼或阿法替尼上市后的研究中，已报道的ILD率为4.3-15.2%(28-30)。在儿童死亡率方面，接受厄洛替尼治疗的儿童死亡率为1.5%(153/9909)(即接受厄洛替尼治疗的儿童死亡率为35.7%)和0.7%(12/1602)(接受阿法替尼治疗的儿童死亡率为17.1%)。　　

　　相比之下，在两项临床试验中，接受吉非替尼或埃罗替尼治疗的日本患者的ILD死亡率为5.0-5.8%，这两项试验均报告了1.0%的ILD死亡率。根据可选择的潜在原因或贡献的因素在所有患者的致命结果ILD(包括发展潜在的肺癌或迅速恶化的病人的医疗条件，或其他伴随疾病，在诊断时ILD)，很难评估ILD的程度可能有助于实现一个致命的结果，因为缺乏尸检报告，在大多数致命病例报告中无法确认真正的死亡原因。个别病例报告没有明确致死性ILD的具体危险因素。　　

　　CEI中使用奥希替尼（9291）对非小细胞肺癌患者产生了积极的疗效。参照RECISTv1.1，总有效率为69.9%，DCR为86.7%；这些结果与日本患者的III期AURA3临床试验的结果具有可比性，在该试验中，奥希替尼（9291）的有效率为70.7%，DCR为95.1%。它们也与全球对患者的观察结果一致；二期光环扩展研究的患者的反应率62%和90%的DCR，来自二期AURA2试验反应率70%和92%DCRAURA3试验(病人)公布71年和93%的反应率和DCR，分别(7，33岁，34)。　　

　　此外，这些数据也支持了现实世界中观察到的奥希替尼（9291）治疗研究的临床活性水平，如ASTRIS(研究者评估反应率57.1%)。本研究的亚组分析显示，ORR和DCR在年龄组和EGFR突变状态之间相似，而ORR和DCR在WHOPS和胸腔积液状态的患者中存在差异。此外，无中枢神经系统转移或无症状中枢神经系统转移患者的ORRs和DCRs相似，而有症状中枢神经系统转移患者的ORR和DCR分别较低。　　

　　我们观察到总PFS为12.3个月，与在AURA3的全球(10.1个月)和日本(12.5个月)人群、全球II期AURA2试验(12.3个月)和全球现实研究ASTRIS(11.1个月)中观察到的PFS相似。根据患者因素进行的PFS亚组分析也支持了奥希替尼（9291）在难以治疗人群中的临床效益。高龄患者(年龄≥75岁)的PFS为12.9个月，表明奥希替尼（9291）无论年龄大小都是有效的。

　　WHO0-1患者的PFS与日本AURA3试验中报道的WHO0-1患者的PFS具有可比性(分别为12.6和12.5)。对于PS较差的患者(WHOps2-4)，奥希替尼（9291）确实在该患者亚组中提供了临床效益(PFS:8.5个月)。这略优于一线吉非替尼6.5个月的PFS在表现不佳患者(根据欧洲肿瘤合作组标准评估)中的报道。我们研究的亚组分析显示，有症状和无症状的中枢神经系统转移患者都获得了临床益处(有症状的10.2个月；无症状，11.4个月)，与AURA3试验中报道的无症状中枢神经系统转移患者(PFS，8.5个月)一致。　　

　　无论EGFR突变状态或胸腔积液状态，奥希替尼（9291）均有效。对于老年患者和那些有不良PS的患者，数据一直很缺乏，因为他们一直被排除在临床试验之外，因为他们的结果很差，现在明显需要新的具有临床活性的治疗方案来改善这些患者的预后。　　

　　本次CEI的结果证实并扩展了目前已建立的奥希替尼（9291）对EGFRt790m阳性的非小细胞肺癌患者的益处-风险评估，并有望为那些传统上没有多少治疗选择的患者提供未来的治疗决策。然而，本研究存在一些局限性，包括单臂、非控制、观察性设计，以及缺乏预先指定的患者选择标准，允许纳入异质性人群。在安全分析人群的3578例患者中，女性(2371[66.3%])或≥65岁(2573[71.9%])所占比例较高。此外，没有严格的就诊或胸部CT(如在临床试验中每6周确认有反应)，而且有一个短的观察期(预先定义为1年)用于时间-事件分析。　　

　　这意味着由于进展性疾病的检测延迟，PFS将偏向较长时间。与安全性相关的局限性是，在本研究中报道了adr，而在其他研究中报道的AEs是主要的安全性项目；此外，本次CEI所使用的ADR定义是独一无二的，可能与其他分析不同，这使得很难进行比较。此外，根据监管机构的要求，本次CEI中确定的重要风险和潜在风险是针对日本当地的具体情况而确定的，可能不适用于全球使用奥希替尼（9291）。最后，如前面所述，必须在病人的整体状况和其他潜在的导致死亡的因素的背景下评估ILD事件的致命结果。　　

　　然而，这是迄今为止关于奥希替尼（9291）在t7.9亿阳性NSCLC患者中报道的最大的研究，而且研究人群可能比高度筛选的临床试验更具有日本NSCLC人群的代表性，使得数据可以外推到一般临床人群。此外，本次CEI的结果与之前的临床试验数据一致，表明该制剂总体上具有坚实的证据基础。　　

　　综上所述，在这项针对EGFRt790m阳性的3500名日本>患者的上市后大调查中，奥希替尼（9291）80mgQD为患者提供了临床益处，且没有新的安全性问题。这些结果与临床试验数据和其他现实世界中对该患者群体的奥希替尼（9291）的分析具有可比性，并支持了目前对这种重要治疗药物的有利风险评估。详情请扫码咨询：