在当前的研究中，我们着手研究了乐伐替尼（乐卫玛）和抗PD-1/PD-L1检查点疗法的组合在我们的原位ATC积极免疫治疗模型中是否有效，如果有，肿瘤免疫谱的改变是否有效治疗期间可能会揭示新的治疗目标或优化治疗的方法。我们证明了乐伐替尼在鼠类ATC中适度有效，但是在乐伐替尼中加入抗PD-1/PD-L1与肿瘤减少显着改善以及开始治疗后小鼠存活时间翻倍有关。
虽然预期与抗PD-1/PD-L1组合可以有效并增强抗肿瘤免疫力，但有趣的是，单独的乐伐替尼会导致肿瘤浸润CD8+T细胞，TAM的增加，最显着的是，显着增加在肿瘤和循环PMN-MDSCs中都有乐伐替尼似乎也适度增加FoxP3+细胞，提示自然Treg升高，尽管FoxP3也可以在激活过程中由CD4 +和CD8 + T细胞群体瞬时表达35.诱导的Treg没有明显变化（数据未显示）。与人类肿瘤相似，我们的对照小鼠肿瘤显示出较高的NK细胞基线水平，尽管TAM的数量较为适中。由于乐伐替尼现在是转移性DTC患者的一线治疗药物，因此了解乐伐替尼如何增强促肿瘤和抗肿瘤免疫因子至关重要。
对抗肿瘤免疫细胞的药物可以作为有效的佐剂。我们的数据表明，直接的抗肿瘤和抗血管生成作用混合在一起，加上细胞毒性和抑制性免疫细胞的增加，所有这些都表明乐伐替尼起到了“双刃剑”的作用，能够动员和募集促癌和抗肿瘤免疫细胞均进入肿瘤。肿瘤裂解物的多细胞因子分析代表了对微环境各个方面的细胞因子的综合评估，通过显示促炎性（例如，IFNγ升高，IL-13降低）和抗炎性（例如，IL降低）的混合物来支持这一观点。 乐伐替尼治疗的小鼠血液中MDSC的扩增表明，该机制可能还包括体循环中的体液信号。 由于PMN‐MDSC是最显着增加的肿瘤前人群，因此我们继续证明，乐伐替尼增强的PMN‐MDSC可以有效抑制T细胞增殖。
尽管共培养测定法有局限性，但随着PMN-MDSCs：T细胞比例的增加，明确的剂量反应可增强有效性。随后，我们用抗Gr-1耗尽了PMN-MDSC，从而增强了乐伐替尼的抗肿瘤功效。有趣的是，抗-Gr-1优先消耗PMN-MDSC，与乐伐替尼联用时，导致M-MDSC显着增加。虽然M-MDSC的扩展机制尚不清楚，但G-MDSC却有大幅增加。包含乐伐替尼的治疗组中的CSF，尽管G‐CSF优先扩大PMN‐MDSC人群，但也已证明它可以刺激M‐MDSC.乐伐替尼治疗的患者血液中PMN-MDSCs的增加是乐伐替尼的免疫作用可能在人类中仍然存在的线索，尽管还需要其他患者来证实这一发现。
有趣的是，尽管乐伐替尼治疗导致小鼠血液中M‐MDSC的扩增，但患者血液中的M‐MDSCs明显减少。这可能归因于剂量或持续时间的差异（1周对2个月），或人与小鼠之间MDSC生物学的差异。不幸的是，没有足够的血液来进行额外的特征分析，并且自该患者以来，没有其他的ATC患者接受过乐伐替尼的治疗。将来有必要进行研究以确认乐伐替尼对循环MDSC的作用并阐明其机制。 乐伐替尼治疗中加入抗PD-1/PD-1L1导致肿瘤浸润性CD8 + T细胞增加，细胞毒性增加，如颗粒酶B染色和IFNγ产生更高，以及乐伐替尼+抗PD情况-1，PMN-MDSC减少。 NK细胞在联合治疗中无明显变化，尽管肿瘤明显减少，但FoxP3 +细胞和M2样TAM却适度增加，这表明与MDSCs相比，对治疗的关键作用较小。
如上所述，联合治疗后FoxP3染色的增加可能是由于激活后常规T细胞中的瞬时表达所致，特别是因为PD-1 / PD-L1已被证明对诱导Treg分化和免疫抑制功能很重要。 另一方面，乐伐替尼+ anti-PD-1后PMN-MDSC减少与肿瘤体积缩小之间存在明显的相关性，再加上乐伐替尼与通过抗GR-1的MDSC消耗联合使用的令人印象深刻的抗肿瘤作用，认为MDSC是相关的治疗目标。越来越多的人认为MDSCs有助于免疫逃避多种癌症。现在乐伐替尼的效果也是非常不错，如果您有需要购买仿制药版本，更多详情可咨询下方微信。
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