改变甲状腺癌的免疫微环境来增强乐伐替尼/乐卫玛的疗效

　　采用手术和化学放疗的多式联运疗法，间变性甲状腺癌（ATC）患者的预后极差。 乐伐替尼（乐卫玛）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，以及靶向程序性细胞死亡途径的检查点抑制剂，已被证明对某些晚期甲状腺癌患者有效。这些疗法的组合是增强有效性并最小化ATC的治疗阻力的潜在手段。

　　我们利用原位ATC的新型免疫功能鼠模型来证明乐伐替尼导致明显的肿瘤缩小和增加的生存率，而联合治疗则同时导致两者的显着改善。 乐伐替尼单一疗法可增加肿瘤浸润巨噬细胞，CD8+T细胞，调节性T细胞，最明显的是多形核髓样来源的抑制细胞（PMN-MDSCs）。尽管两种联合疗法均导致CD8 + T细胞进一步增加，但只有乐伐替尼和PD-1联合疗法可降低PMN-MDSC。

　　在小鼠和一名接受乐伐替尼进行ATC治疗的患者的血液中也发现PMN‐MDSC膨胀。在我们的小鼠模型中使用的ATC细胞系的RNA‐Seq表明，乐伐替尼对血管生成，对缺氧的反应，上皮向间充质转化以及涉及炎症和宿主免疫的多种途径具有多方面的作用。 乐伐替尼与抗Gr-1抗体的组合可改善乐伐替尼的MDSC扩展，并显着改善乐伐替尼的抗肿瘤作用。

　　这些数据表明，MDSCs在ATC对乐伐替尼的反应中起负作用，并支持对其作为潜在生物标志物和治疗靶标的作用的进一步研究。 间变性甲状腺癌（ATC）是甲状腺滤泡细胞起源的一种罕见的，侵袭性的，未分化的恶性肿瘤，对传统上用于高分化甲状腺癌（DTC）的疗法没有反应。尽管ATC仅占所有甲状腺癌的2％，但它却导致50％以上的甲状腺癌相关死亡。该疾病几乎始终是无情的和致命的。1包括外科手术，联合化疗和强度调节放射治疗在内的多式联运疗法的改进，已使IVA/B期患者的预后有一定程度的改善，并与更高的治疗率相关相关的毒性。

　　不幸的是，超过一半的患者出现远处转移（IV-C期），中位总生存期为3-4个月，几乎所有患者都死于该疾病。迫切需要新的治疗策略。 ATC可能是自发产生的，也可能是由既存的DTC引起的，其特点是突变负荷增加，基因组不稳定，血管生成紊乱，所有这些都导致深刻的去分化和侵略行为。免疫抑制细胞网络包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM），调节性T细胞（Treg），肥大细胞，未成熟树突状细胞和骨髓源性抑制细胞（MDSC），以及免疫检查点程序性死亡配体1（PD-L1）的表达增加）及其受体PD-1与不良的T细胞和NK细胞细胞毒性有关。

　　人们逐渐认识到这些复杂的微环境途径之间的串扰；已证明MAPK和PI3K途径中常见的驱动程序改变会增加血管生成和细胞增殖/存活的程序，并且甲状腺癌细胞和肿瘤浸润性髓样细胞的VEGF分泌增加与抗肿瘤免疫力降低有关。随着小分子抑制剂和单克隆抗体的出现，这些改变中的许多已成为可靶向的目标。乐伐替尼是一种口服多酪氨酸激酶抑制剂（MKI），对VEGFR1-3具有活性，在较小程度上对PDGFRα，FGFR1-4，RET和c-KIT具有活性，最近已被食品和药物管理局批准用于甲状腺癌尽管已在放射碘难治性转移性DTC中获得初步批准，此后它已上升为一线靶向治疗，但与索拉非尼，卡博替尼和其他MKI一样，最初报道将其用作单一疗法或与紫杉醇联用。

　　乐伐替尼和其他MKI的有效性归因于直接抗肿瘤作用（抑制肿瘤生长，侵袭和迁移），以及对血管生成和肿瘤免疫的间接影响。尽管抗血管生成疗法作为单一疗法已在癌症中不受欢迎，越来越多的证据支持这些药物可以使新血管正常化，而不是拮抗新血管的形成，改善缺氧，甚至增强其他药物的有效性。 抵抗PD-1 / PD-L1途径的单克隆抗体已导致许多实体瘤患者产生显着反应，目前正在治疗难治性DTC和ATC中进行积极研究。如果您有需要购买仿制药乐伐替尼？更多详情可咨询下方微信。