乐伐替尼/仑伐替尼治疗分化型甲状腺癌

　　乐伐替尼（仑伐替尼）是一种I型酪氨酸激酶抑制剂，在癌症治疗中表现出强大的抗血管生成活性。在多种实体瘤中均显示出活性，已被批准用于分化型甲状腺癌，肝细胞癌和肾细胞癌中，作为单一药物或联合药物。此外，乐伐替尼在其他几种肿瘤类型中也显示出了希望，包括髓样癌，间变性甲状腺癌，腺样囊性癌和子宫内膜癌。通过研究血管生成和免疫检查点抑制剂之间的协同作用，乐伐替尼 / pembrolizumab组合有望成为子宫内膜，肺和胃肠道恶性肿瘤中的下一对活性药物。尽管活性强，但该药物可能难以耐受。优化剂量和生物标志物以预测功效和毒性将有很大帮助。

　　乐伐替尼最初于2008年被报道为一种多靶点RTK抑制剂，能够以纳摩尔浓度（半数最大抑制浓度（IC50）4–100 nM）抑制多种激酶。在动物实验中，乐伐替尼有效抑制血管生成，导致肿瘤在小鼠模型中消退。在乳腺癌模型中的进一步测试表明，它通过在血管生成和淋巴管生成期间靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）3抑制了乳腺癌向淋巴结和肺的转移。在原位恶性间皮瘤小鼠模型中也显示了活性，已知该模型对血管生成抑制剂有反应。乐伐替尼明显延长了注射了三种间皮瘤细胞系的小鼠的存活期和携带肉瘤异种移植物的小鼠。乐伐替尼被进一步开发为可在实体瘤中口服的TKI。

　　最初，在招募58例分化型甲状腺癌患者的II期试验中，乐伐替尼在晚期，难治性辐射分化型甲状腺癌（RR-DTC）中显示出强大的活性。总体缓解率（ORR）为50％，接受一系VEGFR抑制剂的患者较低，而未接受初治的患者较高（41％比54％）。中位无进展生存期（PFS）为12.6个月，中位缓解时间为12.7个月。毒性是可控的。

　　有趣的是，分子谱分析显示，携带RAS（大鼠肉瘤病毒）突变（KRAS或NRAS）的患者（占所有患者的35％）具有100％的缓解率并显着改善了PFS（14个月时为80％vs.野生型RAS组为20％）。

　　基于以上所述，在前12个月内放射学进展的RR-DTC人群中进行了乐伐替尼的Ⅲ期研究SELECT试验。该试验在28天的周期中以2：1的比例每天接受乐伐替尼或安慰剂24 mg的患者，该试验招募了23个国家的392（261：131）名患者。同样，允许使用一线先前的抗VEGFR治疗。也允许从安慰剂进行交叉。入学三年后完成。最后，研究达到了其主要终点：PFS。乐伐替尼组的中位PFS为18.3个月，而安慰剂组为3.6个月（危险比[HR] 0.21； 99％置信区间[CI] 0.14–0.31；p<.001）。好处遍及所有预先指定的子组。完全缓解（CR）加上部分缓解（PR）为64.8％，而安慰剂为1.5％（p<.001）。两组均未达到中位总生存期。毒性是可以控制的，但意义重大。

　　乐伐替尼组的37例患者（14.2％）和安慰剂组的3例（2.3％）发生了停药。与治疗相关的不良反应（AEs）发生在40％以上的患者中。他们包括高血压（67.8％），腹泻（59.4％）疲劳或虚弱（59％），食欲下降（50.2％），体重减轻（46.4％）和恶心（41％）。在治疗期间发生的20例死亡中，有6例被认为与治疗有关。乐伐替尼随后于2015年8月获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于RR‐DTC的治疗。微信扫描下方二维码了解更多：