仑伐替尼/乐卫玛治疗反应的生物标志物

　　尚不清楚肝细胞癌（HCC）对仑伐替尼（乐卫玛）治疗的反应的预测生物标志物。这项研究的目的是确定对仑伐替尼治疗有反应的临床重要生物标志物，以针对HCC的策略为目标。在基线和引入仑伐替尼后从74名接受仑伐替尼的Child-Pugh A级HCC患者中收集的血液样本中分析了循环血管生成因子（CAF）的水平。作为CAF生物标志物，使用酶联免疫吸附测定法测量了血清血管内皮生长因子（VEGF），成纤维细胞生长因子19（FGF19），FGF23和血管生成素2（Ang-2）。

　　结果：p= 0.0004；四周/基线时Ang-2水平的比率：分别为0.584和0.810，p= 0.0002）。与基线相比，第4周时FGF23和VEGF水平的变化在无反应者和无反应者中没有显着差异。在多变量分析中，血清FGF19-i和Ang-2-d的组合是仑伐替尼反应的最独立预测因子（几率为9.143；p= 0.0012）。此外，该组合生物标志物显示出与无进展生存的最大独立关联（危险比，0.171；p= 0.0240）。仑伐替尼治疗的HCC患者早期循环FGF19和Ang-2水平的变化可能有助于预测其临床反应和无进展生存期。

　　仑伐替尼最近已成为一种新的分子靶向药物，可用于日本，美国，欧盟和亚洲的一线治疗不可切除的HCC。仑伐替尼是一种多激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子（VEGF）1-3（VEGFR），成纤维细胞生长因子（FGF）1-4（FGFR），血小板源性生长因子（PDGF）受体α，在转染（RET）原癌基因，和KIT。REFLECT试验显示，就总生存率（OS）的主要终点而言，与索拉非尼相比，仑伐替尼的非劣效性，以及无进展生存期（PFS），进展时间，和不可切除的肝癌的客观反应率（ORR）。

　　我们显示，治疗期间早期血清FGF19水平的增加和血清Ang-2水平的降低均与接受仑伐替尼和PFS的患者的反应有关。在这项研究中，OR组和非OR组之间在两周/基线的FGF19比率无显着差异。尽管OR组和非OR组之间在第4周和第8周/基线的FGF19和Ang-2比值显着不同，但从早期预测仑伐替尼治疗反应的观点来看，我们已经表明FGF19和Ang-2比值在4周/基线不仅是仑伐替尼治疗反应的早期指标，而且还是无进展生存期的预测指标。

　　在FGFR 1-4中，临床HCC样品中表达最频繁的是FGFR4，其配体为FGF19。仑伐替尼直接抑制FGFRs的活性。Tahara报告说，在仑伐替尼治疗组中，循环中的FGF23（FGFR1的配体）持续增加，表明仑伐替尼介导的FGFR抑制作用。我们的结果表明，与非OR组相比，在仑伐替尼治疗后，OR组的FGF19水平升高。与Tahara的报告相似，我们的结果假定为正反馈机制，即用仑伐替尼治疗持续抑制FGFR4会导致FGF19（FGFR4的配体）水平升高。

　　在这项研究中，尽管与非OR组相比，OR组的FGF23水平在8周时有所增加，但在4周时差异并不显着。先前已经报道，在HCC中，未观察到FGFR1（其配体为FGF23）水平的升高，而与FGFR4（其配体为19）水平的升高一样频繁。因此，仑伐替尼治疗后血清FGF23水平的增加并不比FGF19水平更频繁。

　　仑伐替尼治疗开始后，血清VEGF水平在两周时升高，此后在4–8周时降低。我们的结果与土屋的索拉非尼治疗后VEGF变化的报告相似。由于VEGF的这些复杂变化，尽管仑伐替尼直接抑制VEGFRs，但根据VEGF及其配体VEGFRs的血清水平预测对仑伐替尼的反应可能是困难的。需要进一步的大规模分析，以确定血清VEGF的变化是否与对仑伐替尼治疗的反应有关。微信扫描下方二维码了解更多：