乐伐替尼7080能增强抗肿瘤免疫力

　　根据以前的报告，乐伐替尼7080对抗癌症的功效主要归因于其抗血管生成活性和抑制肿瘤增殖的能力，这是通过靶向受体酪氨酸激酶（RTK）介导的。然而，很少研究乐伐替尼对肿瘤免疫调节的作用。在这里，我们表明乐伐替尼有效抑制鼠类黑色素瘤和肾癌，并且这种抑制作用与自然杀伤（NK）细胞增强的肿瘤浸润有关。至关重要的是，通过抗体介导的NK细胞耗竭或用抗CXCR3阻断抗体阻断NK细胞趋化作用，削弱了乐伐替尼诱导的肿瘤生长抑制作用。此外，lenvatinib还增强了肿瘤浸润性NK细胞的天然细胞毒性受体（NCR）的表达以及肿瘤组织中细胞毒性细胞因子的表达。

　　因此，这些数据表明，乐伐替尼不仅可以用作抗肿瘤血管生成和增殖的直接细胞毒性药物，而且还可以用作通过增强肿瘤浸润和NK细胞活化来增强基于免疫的癌症治疗功效的有效辅助剂。

　　乐伐替尼是受体酪氨酸激酶（RTK）的口服活性抑制剂，包括KDR（VEGFR-2），FGFR1，Flt-1（VEGFR-1），RET，PDGFR-β和c-kit 。乐伐替尼在2012年至2013年间被授予日本，美国和欧洲的甲状腺癌孤儿药物称号（ODD）。乐伐替尼的疗效首先在II期研究中得到证实，该研究招募了58名进行性放射性碘（RAI）-难治性分化型甲状腺癌（DTC）患者。客观缓解率（ORR）为50％，40％的患者达到稳定疾病（SD），28％的患者经历了持久性SD（≥23周）。中位无进展生存期（PFS）为12.6个月。随后在392名患者的III期临床试验中证实了乐伐替尼对RAI难治性DTC中PFS的有益作用。ORR为64.8％，而15％的患者达到了SD。中位PFS率为18.3％。

　　除了甲状腺癌，乐伐替尼和依维莫司联合治疗也在2016年被美国FDA批准被批准用于晚期肾细胞癌（RCC），基于临床试验的阳性结果。在随机的II期多中心临床试验中（NCT01136733），随机分配153名晚期RCC患者接受单药lenvatinib（n = 52），单药依维莫司（n = 50）或乐伐替尼加依维莫司（n = 51）的组合。乐伐替尼加依维莫司的组合（14.6个月）的中位PFS高于单独使用依维莫司（5.5个月）或单独使用lenvatinib的（7.4个月）。联合治疗的ORR（43％）高于单药依维莫司（6％）或单药乐伐替尼治疗（27％）。

　　由于乐伐替尼具有广谱抑制作用，因此在其他一些临床试验中也对乐伐替尼进行了测试，包括神经胶质瘤，肝细胞癌，非小细胞肺癌和黑素瘤。在一项Ib期研究（NCT00121680）中，对32例4期或不可切除的3期黑色素瘤患者进行了乐伐替尼加替莫唑胺的联合治疗。总体ORR为18.8％。28.1％的患者达到了SD≥16周。在另一项I期试验中，乐伐替尼在29名黑色素瘤患者中显示ORR为17.2％。

　　在这项研究中，我们表明乐伐替尼促进NK细胞浸润并诱导肿瘤浸润NK细胞上调NCR表达，并在肿瘤组织中表达细胞毒性细胞因子。这些发现表明，乐伐替尼可能对抗肿瘤免疫激活具有有利作用，并表明在与NK细胞疗法或其他针对癌症的免疫疗法的未来联合疗法中，将该药物用作有效的免疫调节剂具有价值。微信扫描下方二维码了解更多：