奥希替尼9291对罕见厄洛替尼耐药患者有效

　　大多数具有常见表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的反应显着，但有关罕见突变的肿瘤反应的数据有限。我们提出了一个68岁的男性患者的病例，该患者患有IV期肺腺癌，其外显子21（L861Q）中存在罕见的EGFR突变。他开始使用厄洛替尼（每天150 mg）后2年，病情发展。使用经支气管肺活检，我们在第20外显子（T790M）和第21外显子（L858R）中检测到其他突变。他接受奥希替尼9291（每天80毫克）治疗，部分缓解。该病例证明了在EGFR-TKI治疗后对罕见的EGFR突变患者进行再次活检的价值。

　　最近的研究表明，G719X，S768I和L861Q约占所有EGFR突变的6％。第一代EGFR-TKI对于具有这些罕见突变的肿瘤的临床疗效低于具有常见突变（例如外显子19缺失和外显子21 L858R）的临床有效性。与具有常见突变的患者相比，具有罕见突变的患者的肿瘤缓解率（41.6％vs 66.5％； p <0.001）和无进展生存期（PFS）显着降低（中位数为7.7 vs 11.4个月； p <0.001）。发现第二代EGFR-TKI阿法替尼在具有罕见突变L861Q的患者中活跃。

　　经过EGFR-TKI治疗后，具有EGFR突变的NSCLC肿瘤因获得性耐药而重新生长。已经提出了几种抗药性机制，包括在EGFR外显子20中获得T790M突变，转化为小细胞肺癌以及旁路信号通路的出现，例如MET，人表皮生长因子受体2，胰岛素样生长因子1受体和AXL。

　　第一代EGFR-TKI失败的常见原因被认为是获得T790M突变。奥希替尼9291是第三代EGFR-TKI。在一项大型I期试验中具有T790M突变的患者中，奥希替尼9291缓解率为61％，PFS为9.6个月。自从奥西替尼于2016年3月在日本获得批准以来，我们的目标一直是在患有可能从奥希替尼9291中获益的EGFR-TKI获得性耐药的患者中检测T790M突变。

　　我们在2013年诊断出了外显子21突变L861Q的IV期肺腺癌患者，并选择了一线治疗厄洛替尼。尽管先前的研究报告称，使用第一代EGFR-TKI治疗的罕见突变患者的PFS平均为7个月，但我们的患者存活了2年而没有进展。疾病进展后，我们对患者的肺进行了活检，并检测了EGFR外显子20突变T790M和外显子21突变L858R。该结果提出了两种可能性。首先，患者可能在治疗前就开始了L861Q突变并获得了T790M突变，从而导致EGFR-TKI耐药。或者，患者的肿瘤在治疗之前可能是异质的，包含具有L858R突变的一部分和具有L861Q突变的一部分。

　　突变异质性在NSCLC中很常见。Hata等报告说，十分之三的患者在原发性肿瘤组织与无脑脊液转移灶之间表现出T790M异质性。此外，Chen等分析了180例原发性肺部肿瘤和转移中的EGFR突变，发现总体不符率为13.9％。同步肿瘤的不一致性率为7.5％（40个中的3个），而同步性肿瘤的不一致性率为15.7％（140个中的22个）。当将具有多个肺结节的患者的肺组织与远处转移的组织进行比较时，观察到较高的不一致率（24.4％或41的10）。

　　我们的病例报告显示，对EGFR-TKI产生抗药性后重新进行活检对于具有罕见EGFR突变的患者和具有常见突变的患者都是有效的，因为它具有潜在的异质性。初始治疗之前，我们患者中可能共存了Exon 21 L861Q和L858R。同一肿瘤中不常见和常见的EGFR突变的存在可能为T790M介导的EGFR-TKI耐药性的出现提供了机会。再次活检的数据具有很高的参考价值，我们能够优化患者的治疗计划。大型研究难以验证我们的结果，因为少数突变的非小细胞肺癌患者很少。然而，当鉴定出具有罕见EGFR突变的NSCLC患者时，由于EGFR突变状态可能是异质的，研究人员应在EGFR-TKI治疗后再次进行活检。微信扫描下方二维码了解更多：