乐伐替尼/乐卫玛扩展MDSCs的机制

　　文献中很少有关于乐伐替尼对免疫细胞特别是MDSCs的特异性作用的数据。 CD8+/CD4+T细胞，Treg和MDSC的变化已与其他MKI（例如索拉非尼，舒尼替尼，帕唑帕尼等）混合在一起，这可能是由于酪氨酸激酶受体所针对的可变性，亲和力，不同隔室的差异作用以及舒尼替尼在多种肿瘤模型中似乎最一致地减少循环，肿瘤相关和脾脏MDSCs。乐伐替尼引起的MDSCs升高是矛盾的； 乐伐替尼（乐卫玛）靶向的受体，例如VEGFR，c-kit，PDGFR，FGFR，以及更下游的STAT-3和STAT-5，均与MDSC积累和/或MDSC免疫抑制功能有关。

　　乐伐替尼扩展MDSCs的机制仍不清楚。尽管经过乐伐替尼治疗的组确实在肿瘤裂解液中表现出升高的VEGF-A和G-CSF水平，已知两者均能促进MDSC增殖，但前者对VEGFR1-3阻断的设置不应有太大影响，并会增加舒尼替尼也可观察到G‐CSF中的作用，但总体效果相反。一种潜在的解释是，CSF-1R是CSF-1的酪氨酸激酶受体，介导骨髓细胞的增殖和募集，是舒尼替尼的靶标，但可能不是乐伐替尼。此外，舒尼替尼似乎直接增加了PMN-MDSC的细胞凋亡，这是不幸的是，与乐伐替尼相比，舒尼替尼在甲状腺癌中的疗效似乎较低。

　　不幸的是，舒尼替尼在甲状腺癌中的疗效似乎较低。因为乐伐替尼不会显着改变参与其中的众多基因的表达。 乐伐替尼处理的3743细胞的RNA Seq分析中的MDSC扩增/化学引诱物，可能的作用源是肿瘤细胞外在的，并且在周围的微环境中。 同样，尚不清楚乐伐替尼+anti-PD-1疗法可降低MDSCs的机制。与乐伐替尼+anti-PD-L1相比，乐伐替尼+anti-PD-1对MDSC的降低最令人印象深刻（并与存活率提高相关），这提示PD-1受体也可能会影响MDSC的数量和功能。

　　尽管关于抗PD-1 / PD-1L1阻断对MDSCs的影响的文献很少，但该理论得到了头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）模型的数据支持，其中抗PD-1疗法减少了肿瘤，血液，淋巴结和脾脏中MDSC的数量，可能是通过抑制化学引诱剂CXCR1引起的。在不同的HNSCC模型中，抗PD‐L1与靶向MDSCs的PI3Kδ/γ抑制剂相结合导致MDSC显着降低不幸的是，由于模型对照组中MDSC的频率较低，因此在我们的模型中难以评估PD-1/PD-1L1单药对MDSC的作用。

　　我们的研究有一些局限性。先前已经讨论了TBP-3374细胞系的潜在局限性；为了充分利用具有免疫功能的原位模型来试验新的治疗方案，必须生成可能更能代表人类ATC遗传变化谱的鼠新细胞系.TBP-3374的RNA‐Seq进行了细胞系分离，以最大化肿瘤纯度，但对鼠肿瘤外植体的RNA使用此技术，尤其是在单个肿瘤或免疫细胞分选后，将提供宝贵的高分辨率数据，以更好地表征每种治疗条件下的MDSC，并阐明潜在机制反应和对治疗的抵抗力。尽管我们选择了同时进行的联合治疗方案，但乐伐替尼导入后依序治疗可能会更好地利用乐伐替尼对肿瘤微环境的复杂影响，这将是未来研究的重点。理解乐伐替尼扩展MDSC的机制，评估其在其他晚期甲状腺癌中的作用以及在ATC中尝试将乐伐替尼与特异性抗MDSC治疗联合使用是重要的未来方向。

　　鉴于ATC仍然是最致命的人类恶性肿瘤之一，并且使用联合疗法的多项临床试验正在积极进行中或已经在进行中，因此至关重要的是，继续产生和传播临床前数据，以帮助确定具有最大潜在疗效的治疗方案。据我们所知，这是第一项报道乐伐替尼和anti-PD-1 / PD-L1联合疗法在鼠原位ATC中有效的研究，并且乐伐替尼与可能靶向增强的MDSC的扩张有关其功效。我们的数据支持进一步研究MDSCs在ATC发病机制和对靶向治疗的反应中可能发挥的作用。现在乐伐替尼的效果也是非常不错，如果您有需要购买仿制药版本，更多详情可咨询下方微信。