奥希替尼/奥西替尼耐药后的MET扩增

　　在这里，我们描述了在个别奥希替尼（奥西替尼）治疗的EGFR突变型肺腺癌患者中多重耐药机制的异质性和进化。我们正在进行的前瞻性临床研究允许对包括进行尸体解剖在内的进行性肿瘤进行纵向采样，以对接受奥西替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者的肿瘤进行多区域/时间外显子组和转录组测序。无偏见的基因组分析表明，可能在所有分析的患者中引起了奥西替尼耐药的机制。特别是，在这项研究中，我们报告了对从前一线和二线奥西替尼治疗后产生耐药性的患者中预期收集的多种肿瘤的最全面的基因组分析。

　　在我们研究的一线奥西替尼治疗的患者中，MET扩增是常见的耐药机制，发生在66％的患者中（n = 6/9）。然而，获得的MET扩增是亚克隆的，并且高度异质，这可以解释为什么以前报道的一线奥希替尼治疗的患者中MET扩增的比例较低。获得亚克隆MET扩增可能预示对奥西替尼的次优反应，这与使用早期EGFR TKIs预先存在MET扩增的患者的观察结果相似。实际上，我们研究中的两名患者发现已存在克隆性MET与我们研究中的获得性亚克隆MET扩增患者相似，奥希替尼扩增具有早期进展。正如第一代和第二代EGFR TKIs所观察到的，一线治疗奥希替尼治疗可能会导致罕见的预先存在的MET扩增克隆的扩增，从而导致更快的进展。因此，尽管正在进行临床试验评估对奥希替尼耐药的MET抑制剂，但对于未接受治疗的患者进行MET抑制剂与奥希替尼联合进行的15项临床试验将至关重要，因为我们的研究表明在此类患者中获得MET扩增的亚克隆的风险很高。

　　对奥西替尼耐药的患者的最佳治疗方法尚不清楚，治疗选择目前有限。我们使用多区域/时间序列的克隆进化分析揭示了奥西替尼耐药后获得性改变的亚克隆共存，这表明在奥西替尼治疗进展后的患者可能需要靶向双重耐药机制。例如，在我们的研究中，发现受试者LAT006在奥西替尼上第一个进展时具有MET扩增，并最终用MET抑制剂治疗。但是，我们的分析揭示了MET和EGFR的扩增，表明诸如LAT006之类的患者可能会受益于MET抑制剂与靶向该药物的药物联合使用。EGFR扩增了除奥西替尼以外的克隆。类似地，受试者LAT003同时发展出EGFR C797S突变，但是与EGFR扩增在空间和时间上分开，这表明可能需要将C797S抑制剂的潜在用途与其他EGFR途径导向疗法组合。相比之下，尽管受试者LAT016开发了两种独特的在空间和时间上获得的BRAF融合物，但两者都可能被BRAF和MEK抑制剂靶向。因此，通过多区域和时间序列的克隆分析，我们的研究表明，具有并发多重耐药机制的奥美替尼耐药EGFR突变NSCLC患者的人数可能比以前报道的要高得多。这些数据还为奥西替尼治疗EGFR突变的NSCLC患者提供了LAT方法和多个纵向活检的理论依据。

　　我们的研究表明，许多对奥西替尼具有耐药性的患者仍然需要通过额外的EGFR扩增来依赖EGFR信号传导。用第二代EGFR TKI和针对EGFR细胞外域的单克隆抗体对EGFR信号的双重抑制，已显示出对第一代EGFR TKI的获得性耐药的临床有效性。尽管最近有证据表明靶向EGFR扩增在其他癌症类型中可能是有效的临床策略，但尚不清楚这种策略对获得的奥西替尼耐药性是否有效。用selumetinib检查奥希替尼的临床活性（NCT03392246），获得性奥西替尼耐药后EGFR扩增患者中MEK抑制剂也将引起关注。微信扫描下方二维码了解更多：