乐伐替尼/乐卫玛在肿瘤微环境中的免疫调节活性

　　我们研究了乐伐替尼（乐卫玛）在肿瘤微环境中的免疫调节活性，以及与程序性细胞死亡-1(PD-1)阻断相结合增强抗肿瘤活性的机制。在免疫缺陷和免疫活性小鼠肿瘤模型中检测抗肿瘤活性。采用单细胞分析、流式细胞术分析和免疫组织化学分析免疫细胞群及其活化情况。利用RNA测序数据进行基因共表达网络分析和通路分析，鉴定乐伐替尼（乐卫玛）驱动的联合抗pd-1抗体(anti-PD-1)的活性。

　　与免疫缺陷肿瘤微环境相比，乐伐替尼（乐卫玛）在免疫活性肿瘤微环境中表现出较强的抗肿瘤活性。乐伐替尼（乐卫玛）+anti-PD-1的抗肿瘤活性高于两种单独治疗。流式细胞术分析显示，乐伐替尼（乐卫玛）减少了肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，并增加了激活的CD8+T细胞分泌干扰素(IFN)-脂溶酶+和颗粒酶B(GzmB)的百分比。联合治疗进一步提高了CD45+细胞中T细胞特别是CD8+T细胞的百分比，增加了IFN-florida+和GzmB+CD8+T细胞。对从治疗过的小鼠身上切除的肿瘤的转录组分析显示，由该组合特异性调控的基因显著富集于i型IFN信号传导。　　

　　与单独抗pd-1治疗相比，先用乐伐替尼（乐卫玛）预处理后再用抗pd-1治疗可产生显著的抗肿瘤活性。我们的研究表明，乐伐替尼（乐卫玛）通过降低TAMs来调节肿瘤微环境中的肿瘤免疫，当与PD-1阻断相结合时，通过IFN信号通路增强了抗肿瘤活性。这些发现为联合应用乐伐替尼（乐卫玛）和PD-1阻断治疗改善肿瘤免疫治疗提供了科学依据。　　

　　癌细胞的免疫逃逸是肿瘤恶性化的主要机制，主要是由于识别肿瘤抗原的CD8+T细胞的衰竭所致。PD-1信号通路是CD8+T细胞衰竭的关键调控因子。PD-1blockade首先被批准用于恶性黑色素瘤患者，随后又被批准用于肾细胞癌和非小细胞肺癌等多种肿瘤，目前正在进行进一步的临床试验。然而，在实体癌患者中，使用PD-1阻断单次治疗的总有效率约为20%-30%。因此，虽然PD-1阻断治疗在许多类型的癌症中都可以有效，但仍需进一步改进，目前正在进行临床试验研究与其他治疗方法的联合治疗。　　

　　甲磺酸乐伐替尼（乐卫玛）(乐伐替尼（乐卫玛）)选择性地抑制VEGFR1-3和其他促血管生成和致癌通路相关受体酪氨酸激酶(RTKs)，包括FGFR1-4、血小板源生长因子受体(PDGFR)、KIT和RET。目前在美国和欧盟，乐伐替尼（乐卫玛）用于放射性碘难治分化型甲状腺癌(raii-dtc)患者的单药治疗，以及联合依维莫司治疗VEGF治疗后的晚期肾细胞癌。最近，美国、欧盟、日本、中国等国家批准乐伐替尼（乐卫玛）作为不能切除的肝细胞癌[13]的一线治疗药物。乐伐替尼（乐卫玛）在第三阶段研究的探索性生物标志物分析RAI-DTC透露乐伐替尼（乐卫玛）增加患者血清中VEGF和FGF23水平,增加FGF23水平与无进展生存有关,因此展示的目标接触乐伐替尼（乐卫玛）抑制VEGFR和FGFR信号。　　

　　在本研究中，我们研究了乐伐替尼（乐卫玛）在同基因小鼠肿瘤模型中的抗肿瘤和免疫调节作用。我们还通过流式细胞术、免疫组织化学、乐伐替尼（乐卫玛）、PD-1阻滞或乐伐替尼（乐卫玛）+PD-1阻滞治疗肿瘤组织的转录组分析，探索乐伐替尼（乐卫玛）+PD-1阻滞联合治疗的作用机制。我们的数据表明，乐伐替尼（乐卫玛）通过减少TAM数量表现出免疫调节活性，联合PD-1阻断治疗可通过激活肿瘤免疫微环境中的IFN信号通路而产生有效的抗肿瘤活性。详情请扫码咨询：