对EGFR TKIs的奥希替尼/泰瑞沙耐药性

　　上皮-间质转化和小细胞肺癌转化也与对EGFR TKIs的奥希替尼（泰瑞沙）耐药性相关。直到最近，尚无EGFR TKI治疗失败后的标准治疗选择。由于在EGFR TKI耐药的癌症中不同亚克隆肿瘤细胞群可能共存，因此一些证据表明，对于那些经历中枢神经系统（CNS）进行性疾病或少进展性疾病的患者，局部治疗（例如手术，放疗或都可以选择以TKI耐药亚克隆为靶点的进展部位，并以相同的初始TKI继续治疗。

　　全身治疗通常以铂类双联或单药化疗为代表，就PFS而言获益不大。一项III期随机试验未能证明吉非替尼联合顺铂和培美曲塞在一线吉非替尼治疗后的进展优于化疗和安慰剂。此外，吉非替尼联合化疗对OS的影响主要由T790M驱动-通过循环肿瘤DNA（ctDNA）基因分型检测到的阳性突变状态。

　　在临床试验中已经探索了其他治疗策略，包括研究药物或新颖的组合，但在这种情况下，这些方法均未获批准作为标准治疗方法。EGFR T790M发生在约50％–60％的EGFR TKI耐药肿瘤中。这种关守突变以及随之而来的氨基酸变化，通过空间位阻干扰可逆的EGFR TKIs结合，类似于ALK和T315I中的L1196M。 BCR-ABL融合基因赋予对相应TKI的抗性。 T790M的存在还可以恢复突变受体对ATP的亲和力，从而降低竞争性抑制剂的效力。

　　T790M的鉴定促使人们开发出多种克服耐药性的治疗策略。在临床前研究中，包括阿法替尼，达科替尼和那拉替尼在内的第二代EGFR TKI是不可逆的非选择性EGFR抑制剂，与第一代TKI相比，在抑制T790M激酶活性方面具有更高的效力。 但是，临床数据表明，这些药物在获得对第一代TKI的耐药性方面的活性相当有限。

　　这些结果很大程度上归因于以下事实：高毒性，主要表现为皮肤和皮肤。由于非选择性抑制野生型EGFR而引起的胃肠道不良事件（AEs），限制了足以有效抑制T790M突变的体内剂量的给药能力。基于有希望的临床前数据，在Ib期研究中对经EGFR突变NSCLC大量治疗的患者以及对吉非替尼或厄洛替尼耐药的患者进行了阿法替尼和西妥昔单抗的联合治疗。结果显示出显着的临床活性，ORR为29％，中位PFS为4.7个月。61T790M阳性和T790M阴性肿瘤的两个亚组的结果均相当。

　　但是，观察到≥3级AE的发生率很高（主要是皮肤和胃肠道毒性作用），有13％的患者由于与治疗有关的AE而停用研究药物。为克服第二代EGFR TKI的药效学缺陷，第三在一代人中，已经设计了突变型EGFR选择性TKI，其对致敏突变以及T790M抗性突变的优先活性高于野生型受体，因此可能降低靶点毒性。首次针对EGFR T790M的化合物是WZ4002，通过筛选不可逆激酶抑制剂库中结合EGFR T790M的药物进行鉴定。该药物在C797残基处与突变EGFR不可逆结合，对WT EGFR的效价降低100倍，对EGFR T790M的效价提高30-100倍。尽管WZ4002尚未进行临床开发，但其他具有类似特征的药物开发并进入早期临床试验。

　　其中，CO-1686（rociletinib）和AZD9291（奥希替尼）最先表现出明显的临床活性，可作为单药在EGFR突变的NSCLC患者中获得了对厄洛替尼，吉非替尼或阿法替尼的耐药性。然而，尽管rociletinib因其利弊关系而受到干扰，进行了奥希替尼的开发，并于2015年11月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC患者在EGFR TKI治疗中或治疗后有所进展。如果您有需要购买仿制药版本的奥希替尼，可添加下方微信。