在肺癌中使用奥西替尼9291的原理是什么

　　奥西替尼（9291）是一种口服，CNS活性，第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其选择性地抑制EGFR TKI活化过的野生型EGFR突变在晚期非小细胞肺癌（NSCLC），包括通常是对早期EGFR TKI产生抗药性的T790M突变。相对于标准的第一代EGFR TKI（厄洛替尼或吉非替尼）作为EGFR一线治疗激活突变阳性的晚期非小细胞肺癌，奥西替尼显着延长了中位无进展生存期（PFS），Kaplan-Meier PFS生存曲线的分离在6周的第一个评估时间点就很明显。与所有预定组中的标准EGFR TKI治疗相比，奥西替尼都会延长PFS，无论研究进入时是否存在EGFR突变以及研究进入时是否存在CNS转移。总体生存数据尚未成熟。奥西替尼具有一般可控的耐受性。

　　在NSCLC中使用9291的基本原理是什么？

　　近年来，对与癌症相关的病理生理学和众多致癌驱动因素（例如非小细胞肺癌（NSCLC））的更好理解，导致了靶向抗肿瘤药的开发，这些药物已经彻底改变了癌症管理并改善了临床疗效。NSCLC的主要致癌驱动因素（占肺癌的80％以上）涉及表皮生长因子受体（EGFR）基因酪氨酸激酶结构域的突变，这些活化/致敏突变发生在约10％至15％的白种人中和东亚肺癌患者。

　　尽管第一代（厄洛替尼，吉非替尼）和第二代（阿法替尼）EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的靶向治疗代表了非小细胞肺癌的重大治疗模式转变，但这些药物不可避免地与几乎所有患者的耐药性出现有关（通常是在9-16个月的中间时间），最常见的是EGFRT790M突变网守（占一线EGFR TKI治疗次级电阻）的50-60％。对较早一代EGFR TKI耐药的潜在机制的见解导致了选择性抑制两种EGFR的第三代EGFR TKI的发展TKI-激活突变[例如外显子19缺失（ex19del）和L858R突变]和T790M抗性突变。鉴于第三代EGFR TKI对野生型EGFRTKI的抑制作用极小，这些化合物也可能降低与较早一代EGFR TKI相关的毒性。

　　奥西替尼适用于谁？

　　奥西替尼被批准在几个国家，包括那些欧盟和美国中，第一线治疗在治疗局部晚期或转移性NSCLC的肿瘤具有EGFRex19del或外显子21个L858R突变（具有激活的EGFR突变）。在许多国家，奥西替尼也被批准用于治疗局部晚期或转移性EGFRT790M突变阳性NSCLC的患者，这些患者的疾病在EGFR TKI治疗中或之后已发展。

　　奥西替尼如何工作？

　　奥西替尼有效且不可逆地抑制某些突变EGFR形式[L858R，外显子19缺失（ex19del）和T790M]的酪氨酸激酶活性，其浓度比野生型EGFR低约9倍（即，对野生型EGFR的活性最小）。在临床前体外和体内研究中，显示出osimertinib强效的，持续的抗肿瘤活性，包括小鼠突变型EGFR（ex19del，L858R，L858R / T790M和ex19del / T790M）NSCLC异种移植模型和小鼠突变型EGFR（L858R和L858R / T790M）转基因肺腺癌模型。奥西替尼穿越血脑屏障并抑制动物模型中CNS转移的生长。微信扫描下方二维码了解更多：