奥希替尼(AZD9291)诱导了持续的肿瘤消退

　　表皮生长因子受体（EGFR）突变的发现以及随后用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）进行基因型定向疗法的疗效证明，标志着非小细胞肺癌（NSCLC）精准医学时代的到来。与基于铂的一线化疗相比，第一代和第二代EGFR TKI一直显示出更高的疗效和更好的毒性，目前代表了EGFR突变的晚期NSCLC患者的治疗标准。但是，肿瘤始终会产生对EGFR TKI的获得性耐药性，从而限制了这些药物的长期疗效。EGFR外显子20中的T790M突变基因已被确定为获得性抗性的常见机制。

　　奥希替尼（AZD9291）是第三代TKI，旨在针对EGFR TKI致敏突变和T790M，同时保留野生型EGFR。基于在I和II期早期试验中证明的明显的临床活性和良好的安全性，奥希替尼于2015年获得了美国FDA的首次批准，并于2016年初获得了欧洲药品管理局的批准，用于治疗进展中的EGFR T790M突变阳性NSCLC患者EGFR TKI治疗后。III期AURA3试验的最新结果表明，奥希替尼在治疗晚期EGFR患者方面优于基于铂的标准双线化疗一线EGFR TKI治疗后T790M突变阳性NSCLC伴随疾病进展，因此最终将这种第三代TKI确立为这种情况下的护理标准。

　　脑转移是NSCLC患者的常见问题，并伴有明显的症状负担。几篇报道表明，在患有脑和软脑膜转移的EGFR突变NSCLC患者中，早期EGFR TKI具有一定的活性。也已经证明，大剂量或脉动性施用高剂量EGFR TKIs可能能够改善这些不良预后患者的疗效。但是，在使用EGFR TKI治疗期间或之后进展的患者中，超过30％的患者发生脑和/或软脑膜转移，由于药物（包括靶向剂）通过血脑屏障（BBB）的渗透性较差，因此代表了临床问题。

　　在临床前研究中，AZD9291显示出比吉非替尼，阿法替尼更大的BBB渗透性，并且在临床相关剂量的EGFR突变小鼠脑转移模型中，AZD9291诱导了持续的肿瘤消退。通过使用正电子发射断层显像，AZD9291显示出比厄洛替尼和吉非替尼更大，更快地分布在食蟹猴大脑中。许多临床报告，包括来自AURA试验的亚组分析，通过证明AZD9291在患有脑和/或软脑膜转移的EGFR突变阳性患者中的相关活性，支持了这些临床前数据。此外，第三代EGFR TKI的间不同的CNS活性已经报道在临床环境中。A期临床试验（BLOOM;NCT02228369）正在进行中，以评估AZD9291（以160 mg每天一次给予）在EGFR突变的晚期NSCLC和软脑膜转移瘤患者中的安全性和初步活性，并通过脑脊液阳性（CSF）证实。根据CSF细胞学，颅内成像和神经系统检查评估反应。最近报道了该试验的21名患者的初步结果。在7例患者中观察到确认的颅内反应：2例患者确认CSF细胞学清除率，5例患者神经功能改善。AZD9291的安全性是可以控制的。

　　总体而言，这些结果表明，奥希替尼（AZD9291）可以作为EGFR突变的CNS疾病患者的有效治疗选择，从而使患者免于放射治疗或延缓放射治疗的使用，在全脑放射（WBRT）的情况下，放射治疗最终会损害患者的认知功能和生活质量。微信扫描下方二维码了解更多：