奥希替尼/泰瑞沙显示出良好的生物利用度

　　奥希替尼（泰瑞沙）显示出良好的生物利用度，在组织中广泛分布并且具有中等清除率，在小鼠口服给药后半衰期约为3小时。对少数NSCLC患者进行的初步临床PK分析表明，奥希替尼及其活性代谢物AZ5104和AZ7550的半衰期至少为50小时，比根据临床前数据预测的半衰期长，这导致理想的平缓多次每日给药后的PK曲线AURA I期研究的主要次要终点是招募对EGFR TKIs治疗产生耐药性的EGFR突变NSCLC患者，包括确定奥希替尼的PK。

　　剂量递增队列的患者接受单剂量的奥希替尼（胶囊形式，每天一次20至240毫克），然后进行PK评估期； 7天后，他们每天接受相同的口服剂量，并在每天连续给药后进行额外的PK评估。 PK分析显示，单剂量和多次剂量后，奥希替尼的暴露量，最大血浆浓度（Cmax）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）在20至240mg范围内呈剂量比例增加，从而表现出线性PK .67 在健康志愿者和AURA试验的晚期NSCLC患者中，单剂量和多剂量给药后，奥希替尼的PK广泛表征。

　　尽管健康志愿者的清除率明显更高，但患者与健康志愿者之间的PK曲线似乎相似。无论制剂（胶囊剂，溶液剂或片剂），吸收速度都很慢。在所有剂量下，单次口服奥希替尼达到最大血浆浓度（Cmax）的中值时间为6小时（3-24小时范围）。单次和多次给药后，观察到奥希替尼（20–240mg）的剂量成比例增加。药物的分布广泛，清除率低至中度，导致平均半衰期约为48小时。

　　每天给药15天即可达到奥希替尼的稳态，单剂量暴露量可累积约3至4倍，导致Cmax与Cmin（最低浓度）之比较低（1.6），这表明整个给药期间浓度均保持不变.奥希替尼的主要代谢途径是体外氧化（主要是CYP3A）和脱烷基。在稳态下，血浆中约10％的奥西替尼测定了两种循环的药理活性代谢物AZ5104和AZ7550。在健康的志愿者中，与禁食相比，食物引起的奥希替尼暴露量略有增加，但这在临床上并不重要。

　　在亚洲和非亚洲患者中，奥希替尼的暴露似乎相似。在II AURA 2期研究中，PK分析包括192名患者，这进一步证实了奥希替尼的PK平坦，并证实了Planchard等人先前的结果。根据人群PK分析，基于年龄，性别，种族，体重，吸烟状况，轻度或中度或重度肾功能不全或轻度或中度肝功能不全，奥希替尼PK值在临床上无显着差异。 进行了I / II期AURA试验来确定奥希替尼在先前接受EGFR-TKI治疗后进展为疾病的晚期NSCLC患者中的安全性和有效性。

　　该研究包括具有已知EGFR致敏突变的患者或先前已从EGFR TKI治疗中受益，并在治疗期间记录了疾病进展。主要的次要目标包括确定与可接受水平的AEs，PK和抗肿瘤活性相关的药物的最大剂量。总共253名患者被纳入研究：剂量增加队列中的31名患者和5个剂量增加队列中的222名患者。在数据截止日期（2014年8月1日），正在纳入其他队列，包括未接受过先前治疗的患者以及II期扩展。67大多数患者（62％）是亚洲人，女性（62％） ），而80％的患者之前接受过化疗。在该研究的剂量递增部分中，患者每天接受一次20–240 mg奥西替尼的剂量，每天一次，在任何剂量水平上均未出现剂量限制性毒性，并且无法确定最大耐受剂量。在扩展队列中，所有患者均接受了肿瘤活检以评估EGFR T790M的状态，发现138例（62％）对该突变呈阳性。如果您有需要购买仿制药版本的奥希替尼，可添加下方微信。