奥希替尼/泰瑞沙显示出最小的脱靶激酶活性

　　奥希替尼（TAGRISSO™，AZD9291;阿斯利康，泰瑞沙）是一种单苯胺基嘧啶化合物，可选择性地不可逆转地靶向EGFR TKI敏化和T790M耐药突变形式的EGFR，同时保留野生型EGFR。奥希替尼结合通过共价键形成靶向ATP结合位点中的半胱氨酸797残基，从而达到EGFR激酶的功能。虽然WZ4002和rociletinib具有许多共同的结构特征，但是奥希替尼具有独特的独特化学结构。

　　在EGFR重组酶测定中，奥希替尼对L858R/T790M的效力比野生型EGFR高近200倍，从而证实了其对突变型EGFR的选择性.在建立的体外模型中，奥希替尼对EGFR T790M耐药突变显示了宽广的治疗窗口70在小鼠体内研究中，奥希替尼的代谢产生了至少2种代谢物AZ5104和AZ7550；在这2种代谢物中，只有AZ7550具有与原始化合物相当的效能和选择性，而AZ5104对突变型和野生型EGFR形式更有效，但选择性较低。当对多种其他激酶进行测试时，奥希替尼显示出最小的脱靶激酶活性。在1μM下，该化合物显示出对有限数量的其他激酶的抑制作用>60％，从而支持奥西替尼的总体选择性。

　　有趣的是，奥希替尼并未在体外表现出针对IGF-1R和胰岛素受体的活性，后者在其激酶结构域中也具有蛋氨酸守门员，这一观察结果在体内研究中得到证实，因此表明与IGF-1R和胰岛素受体相关的剂量限制性毒性的风险较低与rociletinib相比高血糖奥希替尼在抑制具有敏化EGFR突变的EGFR细胞系中的EGFR磷酸化方面，显示出与早期可逆TKI相似的功效。但是，与第一代TKI不同，它在T790M突变细胞系中抑制EGFR的磷酸化，其效能比野生型EGFR（均值）高。

　　与EGFR野生型细胞系相比，在突变型EGFR细胞系中，奥希替尼还更有效地抑制了下游信号底物（pAKT，pERK）。对转染了编码其他罕见的EGFR突变和HER2突变的cDNA的细胞系进行的体外研究也与EGFR TKIs获得性耐药相关，表明AZ5104对EGFRvIII突变体具有一定活性，而奥希替尼可有效抑制细胞生长带有HER2突变。因此，根据获得的临床暴露量，奥希替尼和AZ5104也可能抑制这些靶点。在突变的EGFR异种移植模型中，在TKI致敏和T790M耐药的EGFR突变疾病模型中，每天一次给药奥希替尼会引起显着的剂量依赖性回归。

　　在低剂量下观察到明显的肿瘤缩小。当奥希替尼作为长期每日口服给药时，在这些EGFR突变异种移植物中观察到完全而持久的反应，没有证据表明肿瘤进展到治疗200天，并且在动物中具有良好的耐受性，显示<5％ 最后，奥希替尼通过在体内携带EGFR L858R或L858R +T790M突变体的转基因小鼠肿瘤模型中诱导明显的肿瘤缩小，证明了其抗肿瘤活性。在这些模型中，奥希替尼抑制其靶标和下游通路的药效学特性得到了进一步证实。 基于临床前研究的有希望的结果，其中奥西替尼在很大程度上证明了其作为突变体选择性EGFR抑制剂的作用，并具有持续的抗肿瘤活性，随后进行了临床试验以开发这种药物并确定其在治疗中的最佳用途。如果您有需要购买仿制药版本的奥希替尼，可添加下方微信。