利福平对乐伐替尼/乐卫玛药代动力学的影响

　　乐伐替尼（乐卫玛）是一种口服多靶酪氨酸激酶抑制剂，正在实体瘤中进行临床研究。这项研究评估了P-糖蛋白（P-gp）抑制（单剂量利福平）和同时细胞色素P450 3A4（CYP3A4）/ P-gp诱导（多剂量利福平）对乐伐替尼药代动力学的影响。中心，单剂量（甲磺酸仑伐替尼24毫克），开放标签，连续研究招募了15名健康志愿者。在三个时期内实施了三种方案：时期（P）1（第1-8天），P2（第15-22天）和P3（第29-50天），第14天（首次给药）和28天（甲磺酸仑伐替尼给药后的第二次冲洗期（第1天，第15天和第43天）。

　　在P2中，单次口服利福平（600 mg）与乐伐替尼并用。在P3中，利福平每天（600 mg）服用21天（第29-49天）。收集系列血样，并通过经验证的高效液相色谱/串联质谱法测量血浆总浓度（蛋白结合+未结合）和游离（未结合）乐伐替尼以及总代谢产物（M1，M2，M3和M5）的浓度。剂量利福平（P-gp抑制）在血浆浓度-时间曲线下，从零时至无限长（自由和总乐伐替尼）的面积增加了32％和31％。多剂量利福平（同时进行P-gp和CYP3A4诱导）可降低乐伐替尼总计：18％；游离：9％）。出现治疗的不良事件为轻度或中度，发生在7名受试者中（47％）。

　　通过P-gp抑制可增加乐伐替尼的暴露。然而，基于游离浓度，同时的P-gp和CYP3A4诱导结果符合预定的生物等效性90％置信区间。总体而言，这些变化的幅度相对较小，并且可能在临床上没有意义。 酪氨酸激酶介导的血管内皮生长因子受体（VEGF），成纤维细胞生长因子（FGF）和血小板源性生长因子（PDGF）途径的信号传导参与细胞凋亡，细胞增殖，细胞代谢和血管生成的调节，并具有与多种实体瘤的发生和发展有关。这些途径的几种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）目前可用于治疗多种恶性肿瘤或正在研究中。

　　甲磺酸乐伐替尼（即乐伐替尼）是一种口服活性的每日一次的TKI，该受体的VEGF受体（R）1-3，FGFR1，PDGFR-α，ret原癌基因（RET）和v-kit Hardy-Zuckerman 4猫肉瘤病毒癌基因同源物（KIT），目前正在几种实体瘤类型中进行临床评估。一期和二期研究表明，甲磺酸雷伐替尼单药最大耐受剂量为25毫克/天，具有抗肿瘤活性和可控制的毒性。 乐伐替尼的药代动力学已经在单剂量和多剂量口服给药后在人体中进行了评估。单次给药后甲磺酸乐伐替尼被迅速吸收，观察到的最大浓度（tmax）通常在1-4 h之间变化。对于0.8至32 mg的剂量，乐伐替尼的表观口服清除率范围为4.2至7.1 L / h，而表观终末分布体积（未校正生物利用度）的范围为50.5至163L。

　　肾脏排泄对口服清除率的贡献基于质量平衡，是最小的（〜1-2％）。最终指数半衰期（t1 / 2）为〜28 h。单次和多次给药后，总的（蛋白结合+未结合）乐伐替尼的血浆浓度与时间曲线（AUC）和最大血浆浓度（Cmax）下的面积均随剂量成比例增加。对于每天一次12到32 mg的剂量，基于AUC的平均蓄积指数在0.96到1.28之间。 体外和体内研究表明，乐伐替尼在肝脏和肾脏中均被代谢，并且主要直接在胆汁中排泄。在一项放射性标记的人体质量平衡研究中，研究了总的乐伐替尼（父母+代谢物），在粪便中回收了〜64％的放射性，在尿液中回收了〜25％的放射性，只有2.5％乐伐替尼剂量被完整回收。在人肝微粒体中，乐伐替尼（M2）的去甲基化代谢产物被确定为主要代谢产物。细胞色素P450（CYP）3A4是CYP介导的乐伐替尼代谢的主要CYP亚型（> 80％），并且乐伐替尼似乎没有诱导或抑制CYPs。

　　此外，乐伐替尼还是多药耐药性1（MDR1）转运蛋白的底物，并且弱抑制MDR1转运。以前曾使用人血浆和超滤技术对乐伐替尼血浆蛋白结合进行了体外评估，结果表明血浆蛋白结合率很高（范围为97.9–98.6％），在0.3–30μg/ mL的范围内是浓度独立的，且主要结合白蛋白。因此，在这项研究中分析了游离（未结合）和总（蛋白质结合+未结合）乐伐替尼。 利福平是利福霉素B的一种抗生素衍生物，在多次给药时是P-gp和CYP3A4的强诱导剂，但仅给药一剂可抑制肠道P-gp介导的转运。在治疗剂量下，利福平会显着改变CYP3A4底物的血浆浓度。因此，常规使用利福平来评估药物与CYP3A4诱导和P-gp诱导/抑制机制与包括TKIs在内的药物相互作用的可能性。如果您有需要购买仿制药版本的乐伐替尼，可添加下方微信。