乐伐替尼/仑伐替尼联合抗pd-1怎么样

　　我们分别采用免疫组织化学分析和流式细胞术分析乐伐替尼（仑伐替尼）联合抗pd-1在每次治疗后第8天对肿瘤微环境包括肿瘤血管和免疫细胞群的影响。首先，我们评估了CT26同种移植物对微血管密度(富含cd31阳性血管的区域)的影响。单独和联合治疗乐伐替尼（仑伐替尼）降低了肿瘤血管数量，而单独抗pd-1治疗没有降低肿瘤血管数量。在CT26模型中，乐伐替尼（仑伐替尼）的抗血管生成活性与联合治疗相似，提示乐伐替尼（仑伐替尼）联合抗pd-1的抗肿瘤活性可能是另一种机制。利用流式细胞术，我们比较了每个治疗对TILs应答的免疫细胞数量百分比的变化。　　

　　通过联合治疗和单独乐伐替尼（仑伐替尼）治疗，TAM细胞数量在同等水平上显著下降。在TAMs中，乐伐替尼（仑伐替尼）+anti-PD-1降低了M2的数量(I-A/I-Elow)，而乐伐替尼（仑伐替尼）+anti-PD-1联合治疗M1(I-A/I-Ehigh)/M2的比例趋于增加。在其他髓细胞中，乐伐替尼（仑伐替尼）增加了浆细胞样树突状细胞(pDCs)的百分比，联合治疗增加了pDC和单核细胞的数量。联合治疗也增加了T细胞的百分比，特别是CD8+T细胞。　　

　　联合治疗组的PD-1+Tim3+CD8+T细胞数量也较vehicle治疗组增加。与溶剂对照相比，乐伐替尼（仑伐替尼）及联合治疗组IFN-CD8+T细胞增加。与溶剂型相比，单药组GzmB+CD8+T细胞数量增加，联合用药组GzmB+CD8+T细胞数量进一步增加，与单用乐伐替尼（仑伐替尼）相比。这些结果表明，在CT26模型中，乐伐替尼（仑伐替尼）联合抗pd-1可上调CD8+T细胞及其细胞毒活性。　　

　　IFN信号的激活对乐伐替尼（仑伐替尼）联合抗pd-1在CT26模型中的联合抗肿瘤活性的影响　　

　　基于我们的WGCNA，我们推测通过乐伐替尼（仑伐替尼）激活i型IFN信号可能会诱导CD8+T细胞的激活。因此，我们检测了先前使用乐伐替尼（仑伐替尼）治疗的抗pd-1的抗肿瘤活性。抗pd-1联合先前乐伐替尼（仑伐替尼）治疗1周的肿瘤生长抑制效果优于单独抗pd-1、未治疗或未联合先前乐伐替尼（仑伐替尼）治疗的效果。检查如果乐伐替尼（仑伐替尼）肿瘤的反应是一个重要的组件的响应肿瘤干扰素信号激活，我们将老鼠分成两组根据肿瘤大小的平均1周后乐伐替尼（仑伐替尼）治疗:那些相对乐伐替尼（仑伐替尼）-sensitive较小的肿瘤(LEN-S)和那些拥有相对较大的肿瘤乐伐替尼（仑伐替尼）适度敏感(LEN-L)。　　

　　在随后的抗pd-1治疗中，leno-s组小鼠的肿瘤降低程度高于其他治疗组。为了研究乐伐替尼（仑伐替尼）治疗1周后选择性调控与肿瘤大小相关的信号通路，我们基于第8天采集的乐伐替尼（仑伐替尼）和乐伐替尼（仑伐替尼）肿瘤的RNA-Seq数据，使用IPA检测上游调控因子。分析表明，VEGFA是两组抑制上游调节剂中排名最高的分子之一。相比之下，i型和ii型ifn相关分子仅在ns-s中是最活跃的上游调控因子。这些数据表明IFN通路在乐伐替尼（仑伐替尼）治疗敏感性肿瘤中发挥重要作用。研究还发现，与LEN-L相比，在LEN-S和LEN-L中，T细胞激活和i型ifn相关基因表达水平更高。　　

　　最后，我们在CT26模型中通过抗IFN-h抗体检测了IFN-h在乐伐替尼（仑伐替尼）+anti-PD-1抗肿瘤活性中的作用。IFN-d-1单独抑制载体和抗pd-1的抗肿瘤活性，而乐伐替尼（仑伐替尼）单独及联合抗pd-1的抗肿瘤活性明显受到IFN-d-d-1的抑制。这些数据表明乐伐替尼（仑伐替尼）联合抗pd-1治疗的抗肿瘤活性依赖于乐伐替尼（仑伐替尼）对IFN-h信号通路的主导激活。详情请扫码咨询：